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Oxycodon-naloxon Sandoz 10mg/5mg 60 Stück

Informations professionnelles

Composition

Principes actifs

Oxycodoni hydrochloridum et naloxoni hydrochloridum.

Excipients

Noyau de comprimé

Povidonum K30, poly(vinylis acetas), natrii laurilsulfas, silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas.

Pelliculage

Poly(alcohol vinylicus), talcum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 3350, ferri oxidum rubrum (E172, seulement 10/5 mg et 40/20 mg), ferri oxidum flavum (E172, seulement 30/15 mg)

Content de sodium par comprimé retard:

5 mg/2,5 mg: 0,02 mg par comprimé retard.

10 mg/5 mg: 0,04 mg par comprimé retard.

20 mg/10 mg: 0,05 mg par comprimé retard.

30 mg/15 mg: 0,05 mg par comprimé retard.

40 mg/20 mg: 0,06 mg par comprimé retard.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Oxycodone-Naloxone Sandoz 5 mg/2,5 mg: comprimé retard, sans rainure, contenant 5 mg de chlorhydrate d'oxycodone et 2,73 mg de chlorhydrate de naloxone dihydraté équivalant à 2,5 mg de chlorhydrate de naloxone.

Oxycodone-Naloxone Sandoz 10 mg/5 mg: comprimé retard avec rainure de fragmentation, contenant 10 mg de chlorhydrate d'oxycodone et 5,45 mg de chlorhydrate de naloxone dihydraté équivalant à 5 mg de chlorhydrate de naloxone.

Oxycodone-Naloxone Sandoz 20 mg/10 mg: comprimé retard, avec rainure de fragmentation, contenant 20 mg de chlorhydrate d'oxycodone et 10,9 mg de chlorhydrate de naloxone dihydraté équivalant à 10 mg de chlorhydrate de naloxone.

Oxycodone-Naloxone Sandoz 30 mg/15 mg: comprimé retard, avec rainure de fragmentation, contenant 30 mg de chlorhydrate d'oxycodone et 16,35 mg de chlorhydrate de naloxone dihydraté équivalant à 15 mg de chlorhydrate de naloxone.

Oxycodone-Naloxone Sandoz 40 mg/20 mg: comprimé retard, avec rainure de fragmentation, contenant 40 mg de chlorhydrate d'oxycodone et 21,8 mg de chlorhydrate de naloxone dihydraté équivalant à 20 mg de chlorhydrate de naloxone.

Indications/Possibilités d’emploi

Douleurs prolongées modérées à fortes ou en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non opioïdes.

La naloxone, en association fixe avec l'oxycodone, est utilisée pour traiter et/ou prévenir la constipation induite par les opioïdes.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La posologie doit être adaptée progressivement à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle du patient.

La posologie adaptée au patient est celle qui permet de contrôler la douleur de manière continue pendant 12 heures sans effet indésirable ou avec seulement des effets indésirables supportables.

En général, les recommandations posologiques applicables chez l'adulte sont les suivantes:

Patients non habitués aux opioïdes

La dose initiale chez les patients qui n'ont jamais été traités par des opioïdes est généralement de 10 mg/5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone toutes les 12 heures.

Patients ayant déjà été traités par un autre opioïde

Bien que l'on dispose de tableaux utiles afin de déterminer l'équivalence thérapeutique entre les opioïdes administrés par voie orale et parentérale, la puissance relative des différents principes actifs et modes d'administration est sujette à d'importantes variabilités interindividuelles. L'absence d'études cliniques systématiques sur le passage de tous les opioïdes possibles à l'oxycodone empêche également toute recommandation posologique spécifique. Tout changement de principe actif ou de mode d'administration nécessite une nouvelle augmentation progressive des doses sous contrôle clinique. D'une manière générale, il est plus sûr d'estimer une dose journalière d'oxycodone retard basse plutôt que de provoquer des effets indésirables dangereux avec une dose trop élevée. Il convient de débuter avec la moitié de la dose journalière estimée, divisée en deux doses administrées à 12 heures d'intervalle, et de prévoir de l'oxycodone à libération rapide en tant que médicament de réserve.

L'efficacité analgésique d'Oxycodone-Naloxone Sandoz correspond à celle des doses isomolaires du principe actif chlorhydrate d'oxycodone contenu dans Oxycodone Sandoz.

Le passage d'Oxycodone Sandoz à Oxycodone-Naloxone Sandoz peut se faire du jour au lendemain, sans adaptation de la dose.

Analgésique complémentaire et titration de la dose

Certains patients prenant Oxycodone-Naloxone Sandoz à des horaires fixes doivent recourir à un analgésique opioïde à libération rapide (médicament de réserve) pour le traitement des accès douloureux transitoires. Oxycodone-Naloxone Sandoz n'est pas adapté pour le traitement des accès douloureux transitoires.

Au cours des études d'homologation portant sur l'efficacité et l'innocuité de l'association médicamenteuse fixe chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone à libération retardée, des formes galéniques d'oxycodone à libération rapide ont été utilisées comme médicament de réserve et pour la titration de la dose.

Une dose unique du médicament de réserve doit correspondre à environ un sixième de la dose journalière de chlorhydrate d'oxycodone. La nécessité d'administrer plus de deux doses par jour d'un médicament de réserve indique que la dose d'Oxycodone-Naloxone Sandoz doit être augmentée. Cette adaptation de la posologie doit être effectuée toutes les 24–48 heures, par paliers de 5 mg/2,5 mg ou, si cela est nécessaire, de 10 mg/5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone deux fois par jour, jusqu'à atteindre une dose adaptée. L'objectif est de déterminer une posologie spécifique au patient avec deux prises par jour qui permettra de maintenir un niveau d'analgésie adéquat et d'utiliser le moins possible le médicament de réserve, aussi longtemps que le traitement antalgique est nécessaire.

Traitement d'entretien

Une augmentation dose-dépendante des effets indésirables connus a été mise en évidence lors de doses journalières supérieures à 80 mg/40 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (voir «Effets indésirables»).

L'innocuité et l'efficacité de l'emploi d'Oxycodone-Naloxone Sandoz à des doses journalières supérieures à 160 mg/80 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (correspondant à l'administration de deux comprimés retard d'Oxycodone-Naloxone Sandoz 40 mg/20 mg deux fois par jour) n'ont pas été étudiées.

Chez les patients qui ont besoin de plus fortes doses, il convient d'administrer aux mêmes horaires une dose complémentaire adaptée d'oxycodone retard. L'effet bénéfique de la naloxone sur la fonction intestinale peut dans ce cas être diminué.

Bien qu'une administration homogène (même dose administrée le matin et le soir) à des horaires fixes (toutes les 12 heures) soit appropriée chez la majorité des patients, il peut être avantageux pour certains patients de répartir les doses de manière non homogène en fonction du profil de leur douleur. En général, la plus faible dose analgésique efficace doit être choisie.

Pour le traitement de douleurs non cancéreuses, des doses journalières maximales de 40 mg/20 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone sont habituellement suffisantes, mais des doses plus élevées d'Oxycodone-Naloxone Sandoz peuvent être nécessaires.

Durée du traitement

Oxycodone-Naloxone Sandoz ne doit pas être utilisé plus longtemps qu'absolument nécessaire. Si un traitement prolongé de la douleur est nécessaire, en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, une surveillance attentive et régulière doit être mise en place pour déterminer dans quelle mesure il faut poursuivre le traitement. Quand le recours aux opioïdes n'est plus indiqué, le traitement doit être arrêté de manière progressive (voir «Mises en garde et précautions»).

Lors de l'arrêt du traitement par Oxycodone-Naloxone Sandoz, puis du passage à un autre opioïde, il faut s'attendre à une altération de la fonction intestinale.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d'oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cette élévation était plus marquée pour la naloxone que pour l'oxycodone (voir «Pharmacocinétique»). La pertinence clinique de concentrations plasmatiques relativement élevées de naloxone chez les patients insuffisants hépatiques n'est pas connue.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh [CPS]: 5−6), il convient d'administrer une dose réduite qui sera augmentée progressivement et avec précaution. La posologie initiale recommandée chez les patients qui n'ont jamais reçu d'opioïdes est de 5 mg/2,5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone toutes les douze heures.

Oxycodone-Naloxone Sandoz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (CPS: 7−9) à sévère (CPS: 10−15) (voir «Contre-indications»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d'oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les insuffisants rénaux (voir «Pharmacocinétique»). Cette élévation était plus marquée pour la naloxone que pour l'oxycodone. La pertinence clinique de concentrations plasmatiques relativement plus élevées de naloxone chez les patients insuffisants rénaux n'est pas connue.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'Oxycodone-Naloxone Sandoz chez les patients présentant une insuffisance rénale. En particulier lors d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il convient d'administrer une dose réduite, qui sera augmentée progressivement uniquement sous contrôle médical régulier. La posologie initiale recommandée chez les patients qui n'ont jamais reçu d'opioïdes est de 5 mg/2,5 mg de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone toutes les 12 heures.

Patients âgés

Comme chez les adultes plus jeunes, la posologie doit être adaptée en fonction de l'intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L'innocuité et l'efficacité d'Oxycodone-Naloxone Sandoz chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. L'administration à ces patients n'est donc pas recommandée.

Génotype/polymorphismes génétiques

Les polymorphismes génétiques du CYP2D6 peuvent altérer l'efficacité de l'oxycodone ou conduire à des effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»).

Mode d'administration

Les comprimés retard Oxycodone-Naloxone Sandoz sont destinés à l'administration par voie orale et doivent être pris toutes les 12 heures à des horaires fixes.

Les comprimés retard peuvent être pris pendant ou entre les repas, avec un volume suffisant de liquide. Tous les dosages des comprimés retard Oxycodone-Naloxone Sandoz peuvent être divisés en deux pour réduire la dose de moitié, sauf le dosage 5 mg/2,5 mg. Les comprimés retard entiers ou les moitiés doivent être avalés sans être encore divisés, mâchés ou broyés.

Les différents dosages peuvent être associés (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

  • Hypersensibilité à l'oxycodone et/ou la naloxone et/ou à l'un des excipients conformément à la composition,
  • dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,
  • broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère,
  • cœur pulmonaire,
  • asthme bronchique sévère,
  • iléus paralytique non induit par les opioïdes,
  • insuffisance hépatique modérée à sévère,
  • allaitement.

Mises en garde et précautions

Oxycodone-Naloxone Sandoz doit être administré avec précaution dans les cas suivants:

  • personnes âgées ou affaiblies,
  • insuffisance pulmonaire sévère,
  • apnée du sommeil,
  • prise concomitante de substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central (voir «Interactions»),
  • traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir «Interactions»),
  • développement d'une tolérance, dépendance physique et symptômes de sevrage,
  • dépendance psychique (dépendance au médicament), antécédents d'alcoolisme ou d'usage abusif de drogues ou de médicaments,
  • traumatisme crânien (en raison du risque d'augmentation de la pression intracrânienne), blessures intracrâniennes, troubles de la conscience d'origine indéterminée,
  • hypothyroïdie, myxœdème,
  • maladie d'Addison (insuffisance surrénalienne),
  • psychose toxique, alcoolisme, delirium tremens,
  • lithiase biliaire ou autres maladies biliaires aiguës,
  • pancréatite,
  • insuffisance hépatique légère,
  • insuffisance rénale,
  • iléus paralytique induit par les opioïdes,
  • hypertrophie de la prostate,
  • hypotension, hypertension, maladies cardiovasculaires préexistantes,
  • épilepsie ou prédisposition aux convulsions.

Dépression respiratoire

Tout comme pour d'autres médicaments opioïdes, la survenue d'une dépression respiratoire constitue le principal risque en cas de surdosage (voir «Surdosage»).

Troubles respiratoires associés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires associés au sommeil, y compris une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes peut augmenter le risque d'ACS en fonction de la dose ou renforcer une apnée du sommeil préexistante (voir «Effets indésirables»). Par conséquent, il convient d'envisager de réduire la dose totale d'opioïdes chez les patients souffrant d'ACS.

Utilisation concomitante de médicaments sédatifs

L'utilisation concomitante de l'Oxycodone-Naloxone Sandoz et des médicaments sédatifs tels que des benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. Du fait de ces risques, la prescription concomitante de l'Oxycodone-Naloxone Sandoz avec ces médicaments sédatifs est uniquement indiquée pour les patients pour lesquels on ne dispose d'aucune autre alternative. Lorsqu'une telle prescription est néanmoins jugée nécessaire, il convient d'utiliser la dose efficace la plus faible et de limiter autant que possible la durée du traitement. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Dans ce contexte, il est instamment recommandé d'informer les patients et leurs proches de ces symptômes (voir «Interactions»).

Développement d'une tolérance, dépendance physique et symptômes de sevrage, hyperalgésie

Lors d'une administration prolongée, le patient peut développer une tolérance à Oxycodone-Naloxone Sandoz se manifestant par la nécessité d'augmenter les doses pour maintenir l'effet analgésique souhaité. L'administration chronique d'Oxycodone-Naloxone Sandoz peut conduire à une dépendance physique. Un syndrome de sevrage peut apparaître en cas d'arrêt abrupt du traitement. Lorsque le traitement par Oxycodone-Naloxone Sandoz n'est plus nécessaire, il est donc conseillé de diminuer progressivement la dose journalière pour éviter l'apparition de symptômes de sevrage.

Les opioïdes ne sont pas appropriés pour le traitement de première ligne de douleurs chroniques non liées à des affections malignes. Ils ne sont pas non plus recommandés en tant que monothérapie. Les opioïdes doivent être utilisés dans le cadre d'un vaste programme thérapeutique comprenant d'autres médicaments et traitements. Les patients qui souffrent de douleurs chroniques non liées à une affection maligne doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter le développement d'une dépendance ou d'une utilisation abusive. Des contacts fréquents entre le médecin et le patient sont nécessaires pour permettre de procéder à des ajustements posologiques. Il est instamment recommandé que le médecin définisse le résultat thérapeutique conformément aux lignes directrices pour le traitement des douleurs. Le médecin et le patient peuvent s'accorder pour mettre un terme au traitement si ces objectifs ne sont pas atteints.

Une hyperalgésie, au cours de laquelle une augmentation supplémentaire de la dose de Oxycodone-Naloxone Sandoz ne permet pas de réduire davantage la douleur, peut survenir, en particulier à une posologie élevée. Une diminution de la dose d'oxycodone ou le passage à un autre opioïde peut alors être nécessaire.

Dépendance psychique (dépendance au médicament) et antécédents d'alcoolisme ou d'usage abusif de drogues ou de médicaments

Le principe actif oxycodone présente un potentiel d'abus semblable à celui d'autres puissants agonistes des récepteurs aux opioïdes. Une dépendance psychique (addiction aux médicaments) peut apparaître suite à l'administration d'analgésiques opioïdes comme Oxycodone-Naloxone Sandoz. La prudence est de rigueur lors de la prescription d'Oxycodone-Naloxone Sandoz chez des patients qui présentent des antécédents d'alcoolisme ou d'abus de drogues ou de médicaments, ou encore des troubles psychiques.

Il est mis en garde contre l'utilisation abusive d'Oxycodone-Naloxone Sandoz par les toxicomanes.

En raison de l'effet antagoniste de la naloxone sur les récepteurs aux opioïdes, l'apparition d'un syndrome de sevrage prononcé ou une intensification d'un syndrome de sevrage existant doit être attendue lors de l'utilisation abusive d'Oxycodone-Naloxone Sandoz par voie parentérale, intranasale ou orale chez des individus dépendants aux agonistes des récepteurs aux opioïdes tels que l'héroïne, la morphine ou la méthadone (voir «Pharmacocinétique»).

Oxycodone-Naloxone Sandoz n'est pas adapté au traitement de sevrage en cas de dépendance aux opioïdes.

Tractus gastro-intestinal

La diarrhée doit être envisagée comme un effet possible de la naloxone.

On ne dispose d'aucune expérience clinique chez des patients présentant un cancer avec carcinose péritonéale ou un cancer digestif ou pelvien à un stade avancé avec début d'occlusion intestinale. Par conséquent, l'utilisation d'Oxycodone-Naloxone Sandoz n'est pas recommandée chez ces patients.

L'administration d'Oxycodone-Naloxone Sandoz n'est pas recommandée avant et pendant les 12–24 heures suivant une intervention chirurgicale. Le moment de la première prise d'Oxycodone-Naloxone Sandoz après l'intervention chirurgicale est déterminé à partir d'une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pour chaque patient et dépend du type et de l'étendue de l'intervention chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitants et de l'état général du patient.

Modifications hormonales

Les opioïdes tels que l'oxycodone peuvent affecter les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadique. Les changements qui peuvent être observés comprennent une augmentation de la prolactine sérique et une diminution des taux plasmatiques de cortisol et de testostérone. Une manifestation de symptômes cliniques dus à ces changements hormonaux est possible.

Hypotension

Chez les patients prédisposés (en cas de circulation instable, p.ex.), de nettes chutes de la pression artérielle peuvent parfois être observées.

Mode d'administration

La prudence s'impose en cas de passage à une autre forme galénique et/ou à un autre médicament avec le même principe actif. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance adéquate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les comprimés retard Oxycodone-Naloxone Sandoz sont constitués d'une matrice comportant deux polymères et sont destinés à l'administration par voie orale uniquement. L'utilisation abusive par voie parentérale des composants du comprimé (en particulier du talc) peut entraîner une nécrose tissulaire locale et des granulomes pulmonaires ou provoquer d'autres effets indésirables sévères et potentiellement fatals.

Tous les dosages des comprimés retard Oxycodone-Naloxone Sandoz peuvent être divisés en deux pour réduire la dose de moitié, sauf le dosage 5 mg/2,5 mg. Pour ne pas compromettre la libération retardée de l'Oxycodone-Naloxone Sandoz, les comprimés retards entiers ou coupés en deux doivent être pris sans être encore divisés, mâchés ou broyés, car cela entraînerait une libération accélérée des principes actifs et l'absorption d'une dose potentiellement létale d'oxycodone (voir également «Surdosage»).

La matrice vide du comprimé peut parfois être visible dans les selles.

Oxycodone-Naloxone Sandoz n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. L'innocuité et l'efficacité n'ayant pas été évaluées, l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

La prise d'Oxycodone-Naloxone Sandoz peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé retard, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que des benzodiazépines ou médicaments apparentés augmente le risque de sédation, dépression respiratoire, coma et décès en raison d'un effet dépresseur supplémentaire sur le SNC.

Les substances ayant un effet dépresseur sur le SNC sont notamment les autres opioïdes, l'alcool, les antipsychotiques, les neuroleptiques (phénothiazines), les antidépresseurs tricycliques, les antihistaminiques H1 avec effet sédatif, les antiémétiques avec action centrale, les gabapentinoïdes (gabapentine, prégabaline), les anesthésiques (p.ex. barbituriques), les sédatifs (y compris benzodiazépines), les hypnotiques ou les anxiolytiques.

Lorsqu'une telle association est indiquée, il convient de réduire la posologie d'une des substances ou des deux, de limiter la durée du traitement et de surveiller régulièrement les patients pour repérer les signes de dépression respiratoire, de sédation et d'hypotension (voir «Mises en garde et précautions»).

La consommation concomitante d'alcool est à proscrire (voir également «Mises en garde et précautions»).

Après la prise concomitante de péthidine et d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), des cas graves d'interactions affectant le système nerveux central et les fonctions respiratoire et circulatoire ont été observés. On ne peut exclure un potentiel d'interaction semblable avec Oxycodone-Naloxone Sandoz. Oxycodone-Naloxone Sandoz n'est pas indiqué en association avec des IMAO ou dans un intervalle de 14 jours après l'arrêt d'un tel traitement (voir également «Mises en garde et précautions»).

Des modifications significatives dans les deux sens du temps de thromboplastine (International Normalized Ratio/INR, temps de Quick) ont été observées lors de l'administration concomitante d'oxycodone et de dérivés de la coumarine.

L'utilisation concomitante de l'oxycodone avec des substances sérotoninergiques, telles que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), peut provoquer un syndrome sérotoninergique. Les signes d'un syndrome sérotoninergique peuvent être une modification de l'état d'esprit (p.ex. agitation, hallucinations, coma), des troubles du système nerveux autonome (p.ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des troubles neuromusculaires (p.ex. hyperréflexie, troubles de la coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). L'oxycodone doit être utilisée avec prudence chez les patients prenant ces médicaments. Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire.

L'administration concomitante d'oxycodone et d'anticholinergiques ou de médicaments ayant une action anticholinergique (ex.: antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, antipsychotiques, myorelaxants, médicaments contre la maladie de Parkinson) peut renforcer les effets indésirables anticholinergiques.

Des interactions médicamenteuses entre l'oxycodone et d'autres principes actifs via le CYP2D6 et le CYP3A4 peuvent avoir des conséquences sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l'effet analgésique et l'innocuité de l'oxycodone (voir «Pharmacocinétique»).

Les inhibiteurs du CYP3A4, comme les antibiotiques macrolides (p.ex. la clarithromycine), les agents antifongiques imidazolés (p.ex. le kétoconazole), les inhibiteurs de protéase (p.ex. le ritonavir), la cimétidine et le jus de pamplemousse, peuvent diminuer la clairance de l'oxycodone et ainsi conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone et à une surproduction de l'oxymorphone (métabolite actif) avec augmentation des effets pharmacodynamiques.

Les inducteurs du CYP3A4, comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent augmenter la clairance de l'oxycodone, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de l'oxycodone.

Les inhibiteurs du CYP2D6, comme la paroxétine et la quinidine, peuvent conduire à une diminution de la clairance de l'oxycodone et ainsi à une augmentation des concentrations plasmatiques de l'oxycodone.

Aucune interaction entre l'oxycodone et la naloxone n'a été observée aux posologies thérapeutiques d'Oxycodone-Naloxone Sandoz.

Aux concentrations thérapeutiques, la probabilité d'interactions cliniquement significatives entre le paracétamol, l'acide acétylsalicylique ou la naltrexone et l'association oxycodone/naloxone est minime.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose d'aucune donnée clinique concernant l'utilisation d'Oxycodone-Naloxone Sandoz pendant la grossesse ou l'accouchement. Des données recueillies chez un nombre limité de femmes enceintes exposées à l'oxycodone n'indiquent pas l'existence d'un risque accru de malformations congénitales. On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de la naloxone chez la femme enceinte. La disponibilité systémique de la naloxone après administration d'Oxycodone-Naloxone Sandoz chez la femme est cependant relativement faible (voir «Pharmacocinétique»). L'oxycodone et la naloxone passent la barrière placentaire. Aucune étude n'a été menée chez l'animal avec l'association oxycodone/naloxone (voir «Données précliniques»). Toutefois, des études réalisées chez l'animal avec uniquement l'oxycodone ou la naloxone ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

L'utilisation prolongée d'Oxycodone-Naloxone Sandoz chez la femme enceinte peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. L'administration d'Oxycodone-Naloxone Sandoz pendant l'accouchement peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Oxycodone-Naloxone Sandoz ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice est clairement supérieur aux risques possibles pour le fœtus ou pour le nouveau-né.

Allaitement

L'oxycodone passe dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 3,4:1 a été mesuré et des effets de l'oxycodone peuvent donc apparaître chez l'enfant allaité.

On ignore si la naloxone passe également dans le lait maternel. Les concentrations systémiques de naloxone sont toutefois très faibles après l'administration d'Oxycodone-Naloxone Sandoz (voir «Pharmacocinétique»). Il existe un risque pour l'enfant allaité, en particulier lors de la prise répétée d'Oxycodone-Naloxone Sandoz par la mère pendant l'allaitement.

Oxycodone-Naloxone Sandoz ne doit pas être pris pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).

Fertilité

On ne dispose pas de données cliniques concernant la fertilité. Les études menées chez l'animal n'ont montré aucune altération de la fertilité liée à l'oxycodone et la naloxone (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Oxycodone-Naloxone Sandoz peut diminuer la capacité du patient à conduire et à utiliser des machines, en particulier en début du traitement, lors de l'ajustement des doses ou en cas de changement de traitement au profit d'Oxycodone-Naloxone Sandoz et si Oxycodone-Naloxone Sandoz est associé à l'alcool ou à d'autres substances à effet dépresseur central. La mise en place de restrictions n'est pas obligatoire avec un traitement stable. De ce fait, les patients doivent demander l'avis de leur médecin avant de conduire ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit: «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: diminution ou perte de l'appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie.

Occasionnel: troubles de la pensée, anxiété, confusion, dépression, nervosité, agitation.

Rare: pharmacodépendance.

Fréquence inconnue: humeur euphorique, hallucinations, cauchemars, agressivité.

Affections du système nerveux

Fréquent: étourdissements, céphalée, somnolence.

Occasionnel: convulsions (en particulier chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions), troubles de l'attention, dysgueusie, troubles de la parole, tremblements, indolence.

Fréquence inconnue: paresthésies, sédation, syndrome d'apnées du sommeil.

Affections oculaires

Occasionnel: troubles de la vision.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: vertiges.

Affections cardiaques

Occasionnel: angine de poitrine (en particulier chez les patients présentant une coronaropathie), palpitations (liées au syndrome de sevrage).

Rare: tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: bouffées de chaleur.

Occasionnel: diminution de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle, syncope.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dyspnée, rhinorrhée, toux.

Rare: bâillements.

Fréquence inconnue: dépression respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: douleur abdominale, constipation, diarrhée, sécheresse buccale, dyspepsie, nausées, vomissements.

Occasionnel: flatulence.

Fréquence inconnue: éructation.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: augmentation des enzymes hépatiques, colique hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: hyperhidrose, prurit, rash.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: spasmes musculaires, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: urgence mictionnelle.

Fréquence inconnue: rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: baisse de la libido.

Fréquence inconnue: troubles de l'érection.

Troubles généraux

Fréquent: asthénie, fatigue.

Occasionnel: douleurs thoraciques, frissons, syndrome de sevrage médicamenteux, douleurs, œdèmes périphériques, malaise, soif, perte de poids.

Rare: prise de poids.

Lésions

Occasionnel: lésions dues à des accidents.

Pour l'oxycodone, les effets indésirables additionnels suivants ont été décrits et pourraient donc également survenir sous Oxycodone-Naloxone Sandoz.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: déshydratation.

Affections psychiatriques

Occasionnel: labilité des affects, agitation.

Affections du système nerveux

Occasionnel: amnésie, augmentation du tonus musculaire, contractions musculaires involontaires, hypoesthésie.

Fréquence inconnue: hyperalgésie.

Affections oculaires

Occasionnel: myosis.

Affections vasculaires

Occasionnel: vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: bronchospasmes.

Affections gastro-intestinales

Occasionnel: dysphagie, hoquet, iléus.

Fréquence inconnue: caries dentaires.

Affections hépatobiliaires

Fréquence inconnue: cholestase, spasmes du sphincter d'Oddi.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: sécheresse cutanée.

Rare: urticaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnel: hypogonadisme.

Fréquence inconnue: aménorrhée.

Troubles généraux

Occasionnel: frissons, œdèmes, développement d'une tolérance.

Fréquence inconnue: syndrome de sevrage néonatal.

Description de certains effets indésirables

Des nausées et des vomissements ne se manifestent souvent qu'au début du traitement et disparaissent spontanément au bout de quelques jours. Dans certains cas, il peut être indiqué d'administrer un antiémétique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Comme pour tous les opioïdes, il existe un risque élevé d'intoxication et de surdosage chez les personnes non habituées aux opioïdes.

Signes et symptômes

En fonction du type d'administration, une intoxication ou un surdosage d'Oxycodone-Naloxone Sandoz peut se manifester par des symptômes induits par l'oxycodone (agoniste des récepteurs aux opioïdes) ou par la naloxone (antagoniste des récepteurs aux opioïdes).

Les symptômes aigus sont notamment: myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur ou un coma. D'autres symptômes possibles sont les nausées, les vomissements, l'hypotension, la bradycardie, le prolongement de l'intervalle QT, la diminution du tonus musculaire et l'atonie intestinale. Les cas de surdosage sévère peuvent entraîner un arrêt respiratoire, un œdème pulmonaire non cardiogénique, une insuffisance circulatoire, voire le décès.

La survenue de symptômes d'un surdosage dus uniquement à la naloxone est peu probable.

Traitement

Il convient de surveiller la respiration et l'état de conscience. En cas de dépression respiratoire ou du SNC cliniquement significative, pratiquer la respiration artificielle, stabiliser la circulation et administrer la naloxone.

Posologie: 0,4−2 mg de naloxone par voie intraveineuse (chez l'enfant: 0,01 mg/kg de poids corporel). Si nécessaire, répéter l'opération toutes les deux à trois minutes à deux ou trois reprises ou administrer une perfusion continue (voir information professionnelle correspondante).

La durée d'action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ de la naloxone = 1−1,5 heure, t½ de l'oxycodone = 3−4 heures); en outre, Oxycodone-Naloxone Sandoz présente une libération prolongée du principe actif. Par conséquent, le patient doit être surveillé de manière prolongée même après administration de naloxone, et des administrations répétées de naloxone peuvent être nécessaires.

La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes susceptibles de prendre des opioïdes depuis longtemps (tolérance). La suppression soudaine ou totale de l'effet des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu. Une dose initiale de 0,04 mg de naloxone est recommandée.

Les symptômes de sevrage dus à un surdosage de naloxone doivent être traités de manière systématique.

Dans des cas spécifiques, on peut envisager une désintoxication primaire avec du charbon actif.

Propriétés/Effets

Code ATC

N02AA55

Mécanisme d'action

L'oxycodone et la naloxone présentent une affinité pour les récepteurs aux opioïdes de types kappa, mu et delta localisés dans le cerveau, la moelle épinière et les organes périphériques (p.ex. l'intestin).

L'oxycodone est un agoniste pur de ces récepteurs sans effet antagoniste.

A l'inverse, la naloxone est un antagoniste pur qui agit sur tous les types de récepteurs aux opioïdes.

Pharmacodynamique

Les effets thérapeutiques de l'oxycodone, générés par sa liaison aux récepteurs endogènes aux opioïdes dans le système nerveux central (SNC), sont principalement des effets analgésiques, anxiolytiques, antitussifs et sédatifs.

L'oxycodone a un mode d'action semblable à celui de la morphine, mais diffère de cette dernière dans sa pharmacocinétique et son métabolisme.

En raison de l'effet de premier passage hépatique marqué, la biodisponibilité de la naloxone administrée par voie orale est d'environ 2% (voir «Pharmacocinétique»). Il est donc peu probable que la naloxone ait des effets systémiques cliniquement significatifs après administration par voie orale.

La naloxone présentant une affinité plus élevée pour les récepteurs localisés dans l'intestin que l'oxycodone, la survenue de troubles de la fonction intestinale caractéristiques du traitement par des opioïdes est nettement diminuée.

En cas de troubles préexistants de la fonction intestinale, l'ampleur et la sévérité de cet effet indésirable peuvent en particulier être atténuées.

Par rapport aux formes galéniques de l'oxycodone à libération rapide, Oxycodone-Naloxone Sandoz exerce une analgésie nettement plus longue (voir également «Pharmacocinétique»).

Des études précliniques ont mis en évidence différents effets des opioïdes naturels sur les éléments du système immunitaire. L'importance clinique de ces observations n'est pas connue. On ignore si l'oxycodone (opioïde semi-synthétique) exerce des effets similaires aux opioïdes naturels sur le système immunitaire.

Efficacité clinique

Une étude randomisée, contrôlée contre placebo et substance active et menée en double insu pendant douze semaines avec des groupes parallèles chez 463 patients présentant des douleurs dorsales chroniques modérées à fortes a montré que l'administration quotidienne de l'association médicamenteuse fixe chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone à libération retardée (dose de 20 mg/10 mg à 40 mg/20 mg) a permis de réduire de manière significative (réduction de 42%, p<0,0001) les événements douloureux récurrents par rapport à un placebo. L'efficacité en termes de contrôle de la douleur était alors tout à fait comparable à l'effet obtenu avec 20−40 mg d'oxycodone retard.

Une étude randomisée, contrôlée contre substance active et menée en double insu pendant quatre semaines avec des groupes parallèles chez 185 patients présentant des douleurs cancéreuses modérées à fortes a mis en évidence la non-infériorité chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone à libération retardée face à l'oxycodone retard en ce qui concerne le contrôle de la douleur (critère d'évaluation secondaire de l'étude).

Au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre substance active et menée en double insu pendant douze semaines avec des groupes parallèles chez 322 patients présentant des douleurs non cancéreuses modérées à fortes et une constipation induite par les opioïdes, une défécation spontanée supplémentaire a en moyenne été enregistrée pendant la dernière semaine de traitement chez les patients qui ont reçu chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone à libération retardée à raison de 20 mg/10 mg à 50 mg/25 mg par jour par rapport à ceux qui ont reçu 20 à 50 mg d'oxycodone retard (p <0,0001). L'emploi de laxatifs au cours des quatre premières semaines était significativement plus faible dans le groupe sous chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone à libération retardée que dans le groupe sous oxycodone retard (31% vs 55%, p<0,0001).

Des résultats semblables ont été obtenus au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre substance active et menée en double insu pendant cinq semaines avec des groupes parallèles chez 243 patients présentant des douleurs tumorales et non tumorales et une constipation induite par les opioïdes, qui ont reçu des doses journalières comparables chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone à libération retardée (100 mg/50 mg à 160 mg/80 mg) ou d'oxycodone retard (100 mg à 160 mg).

Le critère d'évaluation primaire (Bowel Function Index [BFI]: constipation maximale = 100 points) était basé sur un questionnaire destiné aux patients. Au départ, les résultats associés étaient en moyenne de 68 points pour chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone et de 67 points pour l'oxycodone. Au bout d'une semaine, on a observé une baisse de 28 points pour chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone et de 13 points pour l'oxycodone et après cinq semaines, le BFI était de 37 points pour chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone et de 52 points pour l'oxycodone. Il s'agit de résultats significatifs tant sur le plan statistique que clinique.

Un critère d'évaluation secondaire portait sur le nombre de défécations par semaine. Au départ, il s'agissait en moyenne de 3,8 pour chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone et de 3,7 pour l'oxycodone. Après une semaine, la fréquence a augmenté à 6,7 pour chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone et à 4,3 pour l'oxycodone. Après 5 semaines, elle était de 5,2 pour chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone et de 4,7 pour l'oxycodone.

Par ailleurs, cette étude a mis en évidence l'équivalence de chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone par rapport à l'oxycodone retard s'agissant du contrôle de la douleur. Des doses supérieures de naloxone n'ont donc pas eu d'influence sur l'effet analgésique de l'oxycodone.

Dans toutes ces études, des formes galéniques de l'oxycodone à libération rapide ont été utilisées à titre de médicament de réserve et pour la titration posologique (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'oxycodone atteint jusqu'à 87% après administration par voie orale.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'oxycodone sont obtenues après un intervalle médian de 3 à 4 heures, par rapport à 0,75−1,25 heure (valeur médiane) pour les formes galéniques de l'oxycodone à libération rapide.

Etant donné la courte durée de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone contenue dans Oxycodone-Naloxone Sandoz, ses concentrations plasmatiques atteignent l'état d'équilibre en l'espace de 24 heures.

Par rapport à une prise d'Oxycodone-Naloxone Sandoz à jeun, on a observé lors de la prise d'Oxycodone-Naloxone Sandoz après un petit-déjeuner riche en graisses une hausse cliniquement non significative de 17% maximum pour l'AUC (aire sous la courbe) et de 42% maximum pour la Cmax de l'oxycodone. Oxycodone-Naloxone Sandoz peut être pris aussi bien pendant qu'en dehors des repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le bénéfice de la naloxone est obtenu localement au niveau de l'appareil gastro-intestinal. Après l'absorption, elle est métabolisée de manière intensive dans le foie et l'intestin en 6β-naloxol, en naloxone-3-glucuronide et en 6β-naloxol-glucuronide. En cas d'administration orale, la naloxone présente une biodisponibilité absolue de 2% environ, d'où des concentrations plasmatiques systémiques négligeables et l'absence d'antagonisme significatif de l'effet analgésique central de l'oxycodone. Des analyses pharmacocinétiques sont menées avec le naloxone-3-glucuronide en tant que paramètre de substitution.

Distribution

Le volume de distribution de l'oxycodone à l'état d'équilibre est de 2,6 l/kg et le taux de fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 45%.

L'oxycodone traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dans le lait maternel.

La naloxone traverse la barrière placentaire. Il n'y a pas de données sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.

Métabolisme

L'oxycodone est métabolisée au niveau hépatique par le système enzymatique du cytochrome P450 en noroxycodone, oxymorphone, noroxymorphone et en divers glucuronides.

L'oxycodone est principalement métabolisée en noroxycodone (métabolite principal) par les enzymes du CYP3A4 et en oxymorphone par le CYP2D6. Ces deux métabolites sont ensuite transformés en noroxymorphone.

La noroxymorphone et surtout l'oxymorphone, deux métabolites, possèdent des propriétés pharmacodynamiques parfois plus prononcées que celles de l'oxycodone.

Les études sur le métabolisme du médicament réalisées in vitro ont montré que des interactions cliniquement significatives entre chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone et d'autres substances sont peu probables.

Élimination

L'oxycodone et ses métabolites sont principalement éliminés dans l'urine.

La demi-vie d'élimination de l'oxycodone dans le plasma est d'environ 4,5 heures.

La naloxone est éliminée dans l'urine.

Linéarité/non-linéarité

Les propriétés pharmacocinétiques de l'oxycodone dans les comprimés retard d'Oxycodone-Naloxone Sandoz sont équivalentes à celles de l'oxycodone dans les comprimés retard d'Oxycodone Sandoz administrés en même temps que des comprimés retard de naloxone.

Tous les dosages d'Oxycodone-Naloxone Sandoz sont bioéquivalents proportionnellement à la dose et interchangeables.

Cinétique pour certains groupes de patients

Différence entre sexes

Au cours des études pharmacocinétiques, l'AUC moyenne de l'oxycodone ajustée en fonction du poids corporel était jusqu'à 25% plus élevée chez les femmes non habituées aux opioïdes que chez les hommes.

Troubles de la fonction hépatique

Par comparaison avec les sujets sains, des concentrations plasmatiques plus élevées d'oxycodone et des concentrations plasmatiques plus faibles d'oxymorphone peuvent être relevées chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère. Une prolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone est possible, ce qui peut accroître l'efficacité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Oxycodone

Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 143% (IC à 90%: 111, 184), à 319% (IC à 90%: 248, 411) et à 310% (IC à 90%: 241, 398) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 120% (IC à 90%: 99, 144), à 201% (IC à 90%: 166, 242) et à 191% (IC à 90%: 158, 231) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la t½z de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 108% (IC à 90%: 70, 146), à 176% (IC à 90%: 138, 215) et à 183% (IC à 90%: 145, 221) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Naloxone

Par comparaison avec les sujets sains, l'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 411% (IC à 90%: 152, 1112), à 11518% (IC à 90%: 4259, 31149) et à 10666% (IC à 90%: 3944, 28847) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 193% (IC à 90%: 115, 324), à 5292% (IC à 90%: 3148, 8896) et à 5252% (IC à 90%: 3124, 8830) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

En raison de l'insuffisance des données disponibles, la t½z et l'AUCINF correspondante de la naloxone n'ont pas pu être calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone sont donc basées sur les valeurs de l'AUCt.

Naloxone-3-glucuronide

Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 157% (IC à 90%: 89, 279), à 128% (IC à 90%: 72, 227) et à 125% (IC à 90%: 71, 222) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax du naloxone-3-glucuronide a en moyenne augmenté à 141% (IC à 90%:100, 197) en cas d'insuffisance hépatique légère et à 118% (IC à 90%: 84, 166) en cas d'insuffisance hépatique modérée, et a diminué à 98% (IC à 90%: 70, 137) en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la t½z du naloxone-3-glucuronide a en moyenne augmenté à 117% (IC à 90%: 72, 161) en cas d'insuffisance hépatique légère et diminué à 77% (IC à 90%: 32, 121) et à 94% (IC à 90%: 49, 139) respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Troubles de la fonction rénale

Par comparaison avec les sujets sains, les patients atteints d'insuffisance rénale légère à sévère (clairance de la créatinine <60 ml/min) peuvent présenter des concentrations plasmatiques plus élevées d'oxycodone et de ses métabolites. Une prolongation de la demi-vie d'élimination de l'oxycodone est possible, ce qui peut accroître l'efficacité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Oxycodone

Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 153% (IC à 90%: 130, 182), à 166% (IC à 90%: 140, 196) et à 224% (IC à 90%: 190, 266) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 110% (IC à 90%: 94, 129), à 135% (IC à 90%: 115, 159) et à 167% (IC à 90%: 142, 196) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la t½z de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 149%, à 123% et à 142% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Naloxone

Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 2850% (IC à 90%: 369, 22042), à 3910% (IC à 90%: 506, 30243) et à 7612% (IC à 90%: 984, 58871) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 1076% (IC à 90%: 154, 7502), à 858% (IC à 90%: 123, 5981) et à 1675% (IC à 90%: 240, 11676) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

En raison de l'insuffisance des données disponibles, la t½z et l'AUCINF correspondante n'ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont donc été basées sur les valeurs de l'AUCt. L'incapacité à caractériser suffisamment les concentrations plasmatiques de la naloxone chez des sujets sains a pu influer sur les quotients.

Naloxone-3-glucuronide

Par comparaison avec des sujets sains, l'AUCINF du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 220% (IC à 90%: 148, 327), à 370% (IC à 90%: 249, 550) et à 525% (IC à 90%: 354, 781) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la Cmax du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 148% (IC à 90%: 110, 197), à 202% (IC à 90%: 151, 271) et à 239% (IC à 90%: 179, 320) respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère.

Par comparaison avec des sujets sains, la t½z du naloxone-3-glucuronide n'a pas significativement changé chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Patients âgés

Oxycodone

En moyenne, l'AUCt de l'oxycodone a augmenté à 118% (IC à 90%: 103, 135) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. En moyenne, la Cmax de l'oxycodone a augmenté à 114% (IC à 90%: 102, 127). La Cmin de l'oxycodone a augmenté en moyenne à 128% (IC à 90%: 107, 152).

Naloxone

L'AUCt de la naloxone a augmenté en moyenne à 182% (IC à 90%: 123, 270) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. La Cmax de la naloxone a augmenté en moyenne à 173% (IC à 90%:107, 208). La Cmin de la naloxone a augmenté en moyenne à 317% (IC à 90%: 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide

En moyenne, l'AUCt du naloxone-3-glucuronide a augmenté à 128% (IC à 90%: 113, 147) chez les patients âgés par rapport aux sujets plus jeunes. La Cmax du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 127% (IC à 90%: 112, 144). La Cmin du naloxone-3-glucuronide a augmenté en moyenne à 125% (IC à 90%: 105, 148).

Polymorphismes génétiques

Un effet analgésique plus faible est possible chez les métabolisateurs lents du CYP2D6 (7−8% des individus de race blanche). Chez les métabolisateurs ultra-rapides du CYP2D6 (2−4% des individus de race blanche), un effet analgésique plus important et un risque d'effets indésirables plus élevé sont possibles.

Usage incorrect et abus

Tous les dosages des comprimés retard Oxycodone-Naloxone Sandoz peuvent être divisés en deux pour réduire la dose de moitié, sauf le dosage 5 mg/2,5 mg. Afin de ne pas compromettre l'effet retard de l'Oxycodone-Naloxone Sandoz, les comprimés entiers ou coupés en deux doivent être pris sans être encore divisés, mâchés ou broyés, car cela entraînerait une libération accélérée du principe actif.

La naloxone est biodisponible en cas d'administration parentérale et peut entraîner un antagonisme significatif de l'effet de l'oxycodone.

En cas d'administration intranasale, la naloxone a une vitesse d'élimination lente et présente une demi-vie de 9 heures environ (voie intraveineuse: 1−1,5 h).

Lors d'une étude menée chez des rats dépendants à l'oxycodone, l'administration intraveineuse d'oxycodone/naloxone selon le rapport 2:1 a provoqué un syndrome de sevrage.

Par conséquent, l'utilisation abusive d'Oxycodone-Naloxone Sandoz comprimés retard ne procurera pas l'effet désiré.

Données précliniques

Résultats des essais avec l'association

L'association oxycodone/naloxone selon le rapport 2:1 a été évaluée dans une étude de quatre semaines chez le rat aux doses de 5/2,5, 50/25 et 200/100 mg/kg et dans une étude de quatre semaines chez le chien aux doses de 5/2,5, 10/5 et 20/10 mg/kg. Aucun effet de synergie au niveau de la toxicité n'est apparu avec l'association par rapport aux monosubstances. Il faut toutefois mentionner que l'exposition à la naloxone administrée à la NOAEL était supérieure à l'exposition clinique chez le chien (facteur 3,7–4,3) et chez le rat (facteur 1,7–3,4), mais que l'exposition à l'oxycodone n'était supérieure que chez le chien (facteur 2,3–2,7). L'exposition chez le rat se situait nettement en dessous de l'exposition chez l'être humain (facteur 0,1–0,2).

Résultats pour les substances utilisées en monothérapie

Mutagénicité

Lors des études in vitro, l'oxycodone et la naloxone, individuellement, ont montré un potentiel clastogène. Cependant, dans des conditions in vivo, aucun effet n'a été observé, même à des doses toxiques. Le risque génotoxique de l'utilisation thérapeutique d'Oxycodone-Naloxone Sandoz chez l'être humain peut être considéré comme faible.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été effectuée avec l'association oxycodone/naloxone.

Le potentiel carcinogène de l'oxycodone a été examiné dans une étude de deux ans menée chez des rats avec une posologie orale allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (soit 0,4 fois une dose chez l'homme de 160 mg/jour). Aucun effet néoplasique n'a été observé.

Une étude de carcinogénicité chez le rat, réalisée sur une période de 24 mois avec la naloxone administrée par voie orale à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour, a montré que, dans ces conditions, la naloxone n'est pas cancérogène.

Toxicité sur la reproduction

On ne dispose d'aucune donnée provenant d'études de toxicité sur la reproduction avec l'association oxycodone/naloxone.

Les études menées avec les deux substances séparément ont montré que l'oxycodone n'a pas de répercussions sur la fertilité et sur le développement embryonnaire précoce chez le rat mâle et femelle à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg de poids corporel (équivalant à 0,5 fois la dose de 160 mg/jour administrée chez l'être humain), ni chez le lapin à des doses allant jusqu'à 125 mg/kg de poids corporel (équivalant à 15 fois la dose de 160 mg/jour administrée chez l'être humain), qui ont eu des effets toxiques sévères chez les mères en période de gestation. Chez le lapin, l'évaluation statistique des données issues de chaque fœtus a cependant montré une augmentation dose-dépendante des troubles du développement (augmentation de l'incidence de 27 vertèbres présacrées ou des paires de côtes supplémentaires). Lors de l'analyse statistique de ces paramètres sur l'ensemble de la portée, seule l'incidence de 27 vertèbres présacrées était plus élevée et uniquement dans le groupe ayant reçu 125 mg/kg.

Dans une étude portant sur le développement pré- et post-natal chez le rat, la génération F1 du groupe recevant 6 mg/kg/jour présentait un poids corporel inférieur à celui des rats du groupe témoin ayant reçu des doses induisant une diminution du poids et de la prise de nourriture des mères (NOAEL 2 mg/kg de poids corporel).

Au cours d'une étude récente chez l'animal, l'administration prolongée de 15 mg/kg/jour d'oxycodone (équivalant à une dose de 160 mg/jour chez l'être humain) à des mères a entraîné des troubles de l'apprentissage subtils et passagers chez la progéniture mâle, mais pas chez la progéniture femelle. De plus, une réduction pondérale et des modifications au niveau de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ont été constatées chez les animaux le jour après leur naissance.

Les études de reproduction standard menées avec la naloxone montrent que des doses orales élevées de naloxone ne sont ni tératogènes ni embryo- ou fœtotoxiques et qu'elles n'influent pas sur le développement péri- et post-natal. La naloxone à très fortes doses (800 mg/kg/jour) a entraîné une augmentation de la mortalité de la progéniture immédiatement après la naissance à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle significative (p.ex. perte de poids, convulsions). Cependant, chez les jeunes animaux survivants, aucun effet sur le développement ou le comportement n'a été observé.

Remarques particulières

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Après ouverture, les comprimés retard se conservent trois mois.

Remarques particulières concernant le stockage

Emballages à 30 ou 60 comprimés retard (en blisters) conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 25°C et hors de la portée des enfants.

Emballages à 60 comprimés retard (en flacons) conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65723 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Octobre 2020

Utilisation de ces informations

Les informations figurant sur cette page sont destinées à un personnel qualifié. Si vous avez des questions, demandez conseil à une personne compétente (p. ex. médecin ou pharmacien). La notice complète est de plus disponible sur notre page produit.