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Leflunomid Gebro Filmtabletten 10mg 100 Stück

Informations professionnelles

Composition

Principe actif: Leflunomidum.

Excipients: Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé contient: Leflunomidum 10, 20, resp. 100 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde active.

Traitement de l'arthrite psoriasique active.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes

Posologie usuelle

Polyarthrite rhumatoïde active

Le traitement par le léflunomide est en règle générale débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. L'omission de la dose de charge peut diminuer le risque d'effets indésirables (voir «Propriétés/Effets» pour de plus amples informations sur la dose de charge). La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour. Si la dose de 20 mg est mal tolérée, elle peut être réduite à 10 mg une fois par jour (voir «Mises en garde et précautions»).

Arthrite proriasique active

Le traitement par le léflunomide est débuté par une dose de charge de 100 mg administrée une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien recommandée est de 20 mg de léflunomide une fois par jour.

Il convient de contrôler les taux d'ALAT (SGPT) avant de commencer le traitement, puis au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement et ensuite une fois toutes les 8 semaines.

Une formule sanguine complète comprenant une numération leucocytaire avec répartition et une numération des thrombocytes doit être effectuée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines durant les 6 premiers mois du traitement et ensuite toutes les 8 semaines (voir «Mises en garde et précautions»).

Groupes de patients particuliers

L'expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de donner des recommandations posologiques concernant les groupes suivants:

  • patients atteints d'une fonction rénale diminuée (créatininémie >133 µmol/l [1,5 mg/dl]);
  • patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas d'insuffisance hépatique sévère ou de syndrome néphrotique.

Aucun ajustement de dose n'est requis chez les sujets âgés.

Association avec d'autres médicaments antirhumatismaux

Si le patient est déjà traité par AINS et/ou par corticoïdes à faible dose, ceux-ci peuvent être poursuivis après la mise en route du traitement par le léflunomide. L'administration concomitante de léflunomide (10 à 20 mg/jour) et de méthotrexate (10 à 25 mg/semaine) à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré qu'il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique entre les deux produits (voir «Interactions»). L'utilisation de léflunomide en association avec les antipaludiques utilisés dans les affections rhumatismales (p. ex.: chloroquine ou hydroxychloroquine), les sels d'or administrés par voie orale ou intramusculaire, la D-pénicillamine, l'azathioprine ou d'autres immunosuppresseurs (à l'exception du méthotrexate) n'a pas été étudiée. Le risque lié à une association de traitements de fond, en particulier lors de traitement à long terme, est inconnu. Puisqu'une telle thérapeutique peut conduire à une toxicité additive ou même synergique (exemple: hépato- ou hématotoxicité), une association avec un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate) n'est pas souhaitable. Par ailleurs, le remplacement du léflunomide par un autre traitement de fond, sans période de wash-out, peut augmenter la possibilité de risques additifs d'effets indésirables, même longtemps après l'arrêt de Leflunomid Gebro.

Prise correcte

Les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro doivent être avalés sans être croqués avec une quantité suffisante de liquide. L'absorption de Leflunomid Gebro n'est pas affectée par l'ingestion simultanée d'aliments.

Enfants et adolescents

En raison d'un manque d'expérience clinique, Leflunomid Gebro n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au léflunomide, au tériflunomide (notamment antécédent de syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell ou érythème polymorphe) ou à l'un des excipients;

immunodéficience grave, p.ex. SIDA;

dysfonction médullaire grave, ou anémie sévère, leucopénie, neutropénie, ou thrombopénie d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde ou l'arthrite psoriasique;

infections graves;

insuffisance hépatique;

insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'expérience clinique insuffisante dans ce groupe de patients;

patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par ex. en cas de syndrome néphrotique;

les hommes susceptibles de procréer et n'utilisant pas de méthode contraceptive mécanique au cours du traitement par le léflunomide;

les femmes enceintes ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive fiable pendant le traitement et une certaine période de temps après l'arrêt du traitement (voir «Grossesse/Allaitement»).

Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le léflunomide.

En raison du manque d'expérience clinique, l'utilisation du léflunomide n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans.

Mises en garde et précautions

En général

Leflunomid Gebro ne doit être administré aux patients que sous surveillance médicale.

Le métabolite actif du léflunomide, A771726 (tériflunomide), a une demi-vie longue, habituellement de 1 à 4 semaines. Des effets indésirables graves peuvent survenir (par exemple: réactions hépatotoxiques, hématologiques ou réactions allergiques, voir ci-dessous), même après l'arrêt du traitement par Leflunomid Gebro. Par conséquent, une procédure de wash-out et de surveillance devront être suivies lorsque de tels effets toxiques surviennent, ou lorsque le léflunomide est remplacé par un autre traitement de fond (par exemple le méthotrexate), ou encore lorsqu'une grossesse est désirée ou lors d'une grossesse non désirée (voir «Surdosage»).

De même, un traitement récent par des médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques (p.ex. le méthotrexate) pourrait augmenter les effets indésirables; aussi, l'instauration d'un traitement par le léflunomide doit être envisagée avec prudence, en prenant en compte ces aspects bénéfices/risques et une surveillance plus attentive est recommandée au début du traitement de relais par le léflunomide. En cas de suspicion de réactions immunologiques/allergiques sévères, une administration prolongée de colestyramine ou de charbon activé peut être nécessaire pour achever une élimination rapide et suffisante.

L'administration concomitante de tériflunomide et de léflunomide n'est pas recommandée, car le léflunomide est la substance mère du tériflunomide.

Réactions hépatiques

Il a été rapporté au cours du traitement par le léflunomide de rares cas d'atteintes hépatiques sévères, y compris des cas d'évolution fatale. La plupart des cas sont survenus au cours des 6 premiers mois. Bien que dans la plupart des cas d'autres facteurs de risque aient été présents, une relation causale avec le léflunomide ne peut pas être exclue. Il est donc indispensable de se conformer strictement aux recommandations de surveillance indiquées:

Un traitement concomitant avec le méthotrexate et/ou un autre traitement hépatotoxique peut entraîner un risque accru de réactions hépatiques graves et est déconseillé.

Les ALAT (SGPT) doivent être contrôlées avant le début du traitement puis tous les mois ou à intervalles plus fréquents pendant les 6 premiers mois de traitement et ensuite toutes les 6 à 8 semaines. En cas d'élévation des ALAT (SGPT) entre 2 et 3 fois la limite supérieure de la normale, une diminution de la dose de 20 mg à 10 mg peut être envisagée et une surveillance des transaminases doit être réalisée toutes les semaines. Si l'élévation des ALAT (SGPT) persiste à plus de 2 fois la limite supérieure de la normale ou si les ALAT s'élèvent à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale après réduction de posologie, le léflunomide doit être arrêté et une procédure de wash-out doit être initiée (voir «Surdosage»). Il est recommandé de maintenir la surveillance des enzymes hépatiques après l'arrêt du traitement par le léflunomide, jusqu'à ce que les taux des enzymes hépatiques se soient normalisés.

L'A771726, métabolite actif du léflunomide, étant fortement lié aux protéines plasmatiques et éliminé par métabolisation hépatique et excrétion biliaire, les taux plasmatiques de l'A771726 peuvent être plus élevés chez les patients présentant une hypoprotéinémie. Leflunomid Gebro est contre-indiqué chez les patients présentant une hypoprotéinémie sévère ou une insuffisance hépatique.

Réactions hématologiques

Une numération globulaire complète, comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, doit être réalisée avant le début du traitement, puis toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois, puis toutes les 8 semaines.

Chez les patients ayant une anémie, une leucopénie et/ou une thrombopénie préexistantes, ainsi que chez les patients présentant des anomalies de la fonction médullaire ou un risque d'insuffisance médullaire, le risque d'anomalies hématologiques augmente (voir «Interactions»).

Dans les cas suivants un contrôle fréquent de la formule hématologique est nécessaire (une numération globulaire complète comportant une numération et une formule leucocytaire et une numération plaquettaire):

  • en cas d'administration récente ou concomitante de produits immunosuppresseurs ou hématotoxiques ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l'administration de ces produits sans qu'il ait eu entre temps de période de wash-out;
  • chez les patients ayant des antécédents d'anomalies hématologiques importantes ou présentant au début des anomalies hématologiques importantes d'origine autre que la polyarthrite rhumatoïde.

Si des réactions hématologiques à retentissement clinique apparaissent (y inclue une pancytopénie), le traitement par Leflunomid Gebro et les immunosuppresseurs concomitants doivent être arrêtés et une procédure de wash-out doit être instaurée.

Réactions cutanées

En cas de stomatite ulcéreuse, l'administration de léflunomide doit être arrêtée.

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell, ainsi que de nécrolyse épidermique toxique et de DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) ont été rapportés chez les patients traités par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Dès qu'une réaction cutanée ou muqueuse de ce type est observée, conduisant à suspecter ce type de réactions graves, les comprimés pelliculés de Leflunomid Gebro et tout autre médicament associé pouvant être mis en cause doivent être arrêtés et une procédure de lavage (wash-out) doit être débutée immédiatement. Un wash-out complet du léflunomide est essentiel dans de tels cas (voir «Surdosage»).

Dans de tels cas, une nouvelle exposition au léflunomide est contre-indiquée

Infections

Les médicaments à visée immunosuppressive peuvent majorer la susceptibilité des patients aux infections, y compris les infections opportunistes, et celles-ci peuvent être de nature plus sévère. Par conséquent, toute infection nécessitera un traitement précoce et énergique.

Quelques rares cas d'infections sévères, y compris de septicémie, dont certains ont eu une évolution fatale, ont été rapportés. Dans la plupart des cas, d'autres facteurs d'influence (co-médication avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, affections concomitantes) augmentant la sensibilité aux infections, étaient également présents.

En cas de survenue d'une infection sévère non contrôlée, il pourrait s'avérer nécessaire d'interrompre le traitement par Leflunomid Gebro et d'accélérer son élimination par la procédure de wash-out.

Avant de commencer le traitement, une recherche de tuberculose active et inactive (latente) doit être réalisée chez tous les patients, selon les recommandations locales. Les patients ayant des antécédents de tuberculose doivent être étroitement surveillés à cause de la possibilité de réactivation de l'infection.

Vaccinations: voir «Interactions».

Réactions respiratoires

Une pneumopathie interstitielle ainsi que, dans de très rares cas, une hypertension pulmonaire, ont été rapportées sous le traitement par le léflunomide (voir «Effets indésirables»). Le risque de survenue de cette affection est augmenté chez les patients ayant des antécédents de pneumopathie interstitielle. Des pneumopathies interstitielles menacent le pronostic vital. Elles peuvent se manifester de manière aiguë durant une thérapie. Des troubles pulmonaires tels qu'une dyspnée ou une toux peuvent exiger une interruption de la thérapie et des investigations.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique ont été rapportés chez des patients traités par le léflunomide. La plupart de ces patients se sont rétablis à l'arrêt du traitement par le léflunomide, mais certains patients ont présenté des symptômes persistants. Un âge supérieur à 60 ans, l'administration concomitante de médicaments neurotoxiques et un diabète peuvent accroître le risque de neuropathie périphérique. Si un patient traité par le léflunomide développe une neuropathie périphérique, l'arrêt du traitement par le léflunomide et l'exécution de la procédure de wash-out décrite dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» doivent être envisagés.

Tension artérielle

La pression artérielle doit être contrôlée avant le début du traitement par le léflunomide puis de façon régulière.

Insuffisance rénale

L'expérience clinique disponible à ce jour ne permet pas de donner des recommandations posologiques concernant les groupes de patients suivants:

patients présentant une insuffisance rénale. La liaison protéique importante du métabolite actif A771726 doit être prise en considération.

Troubles gastro-intestinaux

Une colite, y compris une colite microscopique, a été rapportée chez des patients traités par le léflunomide. Un diagnostic doit être posé et les mesures appropriées doivent être prises chez tout patient traité par le léflunomide et présentant des diarrhées chroniques d'origine indéterminée.

Procréation (femmes)

Voir «Grossesse/Allaitement».

Procréation (hommes)

Les patients masculins devront être prévenus d'une possible toxicité fœtale transmise par le père. Il convient d'assurer une contraception efficace pendant le traitement par le léflunomide.

Il n'existe pas de données spécifiques sur le risque de toxicité fœtale d'origine masculine. Il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez l'animal pour évaluer ce risque. Afin de réduire tout risque éventuel, les hommes souhaitant procréer devraient envisager d'interrompre le traitement par Leflunomid Gebro et de prendre de la colestyramine à la dose de 8 g, 3 fois par jour, ou 50 g de charbon actif en poudre, 4 fois par jour, pendant 11 jours.

Dans chacun des cas, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois. Ensuite, les taux plasmatiques de lA771726 doivent être contrôlés après un délai d'au moins 14 jours. Si dans les deux dosages, les concentrations plasmatiques sont inférieures à 0,02 mg/l, et après une période d'attente d'au moins 3 mois, le risque de toxicité fœtale est très faible.

Lactose

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Interactions

Les études d'interactions ont été réalisées chez les adultes.

Une majoration des effets indésirables peut survenir en cas d'administration récente ou concomitante du léflunomide et de produits hépatotoxiques, hématotoxiques ou immunosuppresseurs, ou lorsqu'un traitement par le léflunomide est mis en route après l'administration de ces produits sans qu'il y ait entre temps de période de wash-out.

Méthotrexate: Dans une étude conduite chez 30 patients et étudiant l'association du léflunomide (à la dose de 10 à 20 mg par jour) au méthotrexate (à la dose de 10 à 25 mg par semaine), une augmentation des enzymes hépatiques de 2 à 3 fois au-delà de la limite supérieure de la normale a été observée chez 5 des 30 patients. Ces anomalies ont été réversibles, chez 2 patients pour lesquels les traitements ont été poursuivis et chez 3 patients pour lesquels le léflunomide seul a été interrompu. Une augmentation des enzymes hépatiques à plus de 3 fois la valeur supé­rieure de la normale a été observée chez 5 autres patients. Toutes ces élévations enzymatiques ont été réversibles, 2 d'entre elles alors que les 2 traitements étaient poursuivis et les 3 autres après arrêt de Leflunomid Gebro.

Vaccinations: On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'efficacité et l'innocuité de vaccinations au cours d'un traitement par le léflunomide. Cependant, les vaccinations avec des vaccins vivants ne sont pas recommandées. Un vaccin vivant ne peut être utilisé que si l'arrêt du léflunomide remonte à au moins 6 mois.

Warfarine (et dérivés de la coumarine): Des cas d'augmentation du temps de prothrombine ont été rapportés lors de l'administration concomitante de warfarine et de léflunomide. Une interaction pharmacodynamique a été observée dans le cadre d'une étude de pharmacologie clinique. C'est pourquoi il est recommandé de contrôler étroitement et de surveiller l'INR lors de l'administration concomitante de warfarine.

Alimentation: L'absorption n'est pas affectée par la prise de nourriture.

En raison des effets hépatotoxiques additifs, il est recommandé d'éviter de consommer de l'alcool au cours d'un traitement par le léflunomide.

La liaison protéique importante de l'A771726 est susceptible d'entraîner un déplacement d'autres médicaments à forte liaison protéique.

Effet d'autres médicaments sur le léflunomide:

Des études d'inhibition in vitro sur des microsomes hépatiques humains prouvent que les enzymes du cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 et 3A4 sont impliqués dans le métabolisme du léflunomide. Une étude d'interaction in vivo menée avec le léflunomide et la cimétidine (inhibiteur faible non spécifique du cytochrome P450 (CYP)) n'a pas mis en évidence d'impact significatif sur l'exposition à l'A771726.

L'administration concomitante d'une dose unique de léflunomide et de doses multiples de rifampicine (un inducteur non spécifique du cytochrome P450) à des volontaires n'a entraîné aucune modification de la pharmacocinétique du léflunomide et de son métabolite mineur, le TFMA. En revanche, le taux plasmatique de l'A771726 a augmenté d'environ 40%, sans modification significative de l'AUC. Le mécanisme responsable n'est pas élucidé à ce jour. Il convient cependant de prendre en considération la possibilité que le taux plasmatique de léflunomide puisse continuer d'augmenter après l'administration de doses multiples chez les patients recevant de la rifampicine en association avec du léflunomide.

L'administration de colestyramine ou de charbon activé entraîne une diminution rapide et significative du taux plasmatique de l'A771726. Un traitement par la colestyramine ou le charbon activé ne doit pas être administré au cours d'un traitement par le léflunomide. Le mécanisme implique vraisemblablement l'interruption du cycle entéro-hépatique et/ou la survenue d'une dialyse gastro-intestinale de l'A771726.

Si le patient est déjà traité par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou par des corticostéroïdes, leur administration peut être poursuivie après l'instauration du traitement par le léflunomide.

Effet du léflunomide sur d'autres médicaments:

Substrats de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): bien qu'une interaction pharmacocinétique avec un substrat de la BCRP (rosuvastatine) ait été observée avec l'A771726, aucune interaction pharmacocinétique n'a été démontrée chez 12 patients entre le léflunomide (10 à 20 mg par jour) et le méthotrexate (un substrat de la BCRP; 10 à 25 mg par semaine).

Des études d'interactions in vivo ont montré une absence d'interaction significative entre le léflunomide et des contraceptifs oraux triphasiques. Néanmoins, une interaction pharmacocinétique entre des contraceptifs oraux (0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel) et l'A771726 a été observée. Bien qu'il soit peu probable que cette interaction affecte l'efficacité des contraceptifs, il convient de prendre en compte le type de contraceptif oral prescrit.

Les études d'interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques suivantes ont été réalisées avec l'A771726.

Elles ont montré une inhibition «in vivo» du CYP2C8 par l'A771726. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les patients traités simultanément par des médicaments métabolisés par le CYP2C8, tels que le répaglinide, le paclitaxel, la pioglitazone ou la rosiglitazone, à cause du risque d'exposition accrue à ces médicaments.

Les résultats de ces études suggèrent que l'A771726 est un inducteur faible du CYP1A2 in vivo. Les médicaments métabolisés par le CYP1A2 (p.ex. la duloxétine, l'alosétron, la théophylline et la tizanidine) doivent être utilisés avec précaution durant un traitement concomitant par le léflunomide, car l'efficacité de ces médicaments peut en être réduite.

Effet sur les substrats de la BCRP et/ou de l'Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 et B3: la dose de 10 mg/jour ne doit pas être dépassée en cas d'utilisation concomitante avec la rosuvastatine. La prudence est recommandée lors du traitement concomitant avec d'autres substrats de la BRCP (méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, daunorubicine, doxorubicine) et de la famille des OATP, en particulier les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (p.ex. simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine). Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une exposition excessive à ces médicaments et une réduction de la dose de ceux-ci doit être envisagée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études chez les animaux ont révélé des lésions chez le fœtus. L'A771726 est tératogène chez les rats et les lapins et pourraient entraîner des lésions fatales chez le fœtus humain.

L'Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) a réalisé une étude prospective portant sur l'issue de la grossesse afin d'évaluer le risque de malformations congénitales et d'autres conséquences indésirables d'une exposition involontaire au léflunomide durant le premier trimestre de la grossesse. Des volontaires enceintes ont été réparties dans trois groupes: des femmes porteuses d'un diagnostic de polyarthrite rhumatoïde ayant reçu au moins une dose de léflunomide (N=64), en comparaison avec des volontaires souffrant de la même maladie et n'ayant pas été exposées au léflunomide durant leur grossesse (N=108) et des femmes enceintes en bonne santé (N=78). Une exposition involontaire au léflunomide durant le premier trimestre de grossesse suivi de l'arrêt du traitement et d'une procédure de wash-out avec la colestyramine a entraîné des anomalies structurelles majeures chez 5,4% des nouveau-nés vivants (contre 4,2% dans le groupe souffrant de maladies correspondantes et 4,2% dans le groupe de femmes enceintes en bonne santé).

Les résultats de cette étude, qui a été arrêtée prématurément en raison d'un nombre décroissant de volontaires, ne changent rien à la contre-indication initiale du léflunomide durant la grossesse. En particulier, les risques potentiels associés à l'utilisation du léflunomide tout au long du développement embryonnaire n'ont pas été déterminés dans le cadre de cette étude, car toutes les volontaires faisant partie du groupe exposé au léflunomide ont arrêté le traitement dès qu'elles ont eu connaissance de leur grossesse. Au moins une procédure d'élimination de la substance a été réalisée chez presque toutes ces femmes et la plupart des volontaires n'ont pas été exposées au léflunomide au-delà de 3 mois suivant la conception.

Le léflunomide ne doit pas être administré à la femme enceinte ou à la femme en âge de procréer qui n'utiliserait pas une méthode fiable de contraception pendant le traitement et jusqu'à la diminution du taux au-dessous de 0,02 mg/l (période d'attente ou période de wash-out; voir ci-dessus). Avant de débuter un traitement par le léflunomide il faut s'assurer que la patiente n'est pas enceinte.

Il est recommandé que les femmes en âge de procréer ne reçoivent Leflunomid Gebro qu'après confirmation qu'elles utilisent une méthode contraceptive fiable. Lors d'une étude ayant administré à des volontaires saines Leflunomid Gebro associé à une pilule contraceptive orale triphasique contenant 30 µg d'éthinylestradiol, aucune réduction de l'activité contraceptive de la pilule n'a été observée, et la pharmacocinétique de l'A771726 est demeurée dans les limites prévisibles.

Les patientes doivent être informées qu'en cas de retard menstruel, ou autre motif faisant suspecter une grossesse, elles doivent avertir immédiatement leur médecin pour faire pratiquer un test de grossesse. Si celui-ci est positif, le médecin et la patiente doivent discuter du risque pour la grossesse en cours.

Si la procédure du wash-out décrite ci-dessous est instaurée dès qu'on constate un retard menstruel, il est possible que la diminution rapide du taux sanguin du métabolite actif permette de diminuer le risque que le léflunomide peut avoir pour le fœtus.

Chez les femmes sous traitement par le léflunomide et souhaitant avoir un enfant, l'une des modalités suivantes est recommandée, afin de s'assurer que le fœtus n'est pas exposé à des concentrations toxiques de l'A771726 (concentration-seuil inférieure à 0,02 mg/l):

Période d'attente

Les concentrations plasmatiques de l'A771726 peuvent être supérieures à 0,02 mg/l pendant une durée prolongée. On peut s'attendre à ce que les concentrations décroissent en dessous de 0,02 mg/l, environ 2 ans après l'arrêt du traitement par le léflunomide.

Après une période d'attente de 2 ans, les concentrations plasmatiques de l'A771726 sont mesurées une première fois.

Ensuite, les taux plasmatiques de l'A771726 doivent être contrôlés à nouveau après un délai d'au moins 14 jours. Si, lors des 2 dosages, les concentrations sont inférieures à 0,02 mg/l, le risque tératogène est négligeable.

Il faut respecter une période d'attente d'un mois et demi entre le premier taux inférieur à 0,02 mg/l et la fécondation.

Pour de plus amples informations sur les examens de contrôle, contactez le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir «Titulaire de l'autorisation»).

Les femmes en âge de procréer devront être averties de la nécessité d'une période d'attente de 2 ans après l'arrêt du traitement avant d'envisager une grossesse. Si une période d'environ 2 ans sous contraception fiable n'est pas envisageable, une prophylaxie par wash-out peut être conseillée.

Procédure de wash-out

Après l'arrêt du traitement par le léflunomide

  • Soit par administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour sur une période de 11 jours.
  • Soit par administration de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour sur une période de 11 jours.

Quelle que soit la procédure, on contrôlera les taux plasmatiques à deux reprises à un intervalle d'au moins 14 jours et on respectera une période d'attente d'un mois et demi entre le 1er taux inférieur à 0,02 mg/l et la grossesse.

La colestyramine et le charbon activé en poudre pouvant influencer l'absorption des œstrogènes et des progestatifs, on ne peut pas garantir qu'une telle contraception soit efficace durant la période de wash-out par la colestyramine ou le charbon activé en poudre. Il est recommandé d'utiliser une autre méthode contraceptive.

Allaitement

Les études animales ont indiqué que le léflunomide ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter lorsqu'elles sont traitées par le léflunomide.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'occurrence de vertiges pourrait altérer la capacité du patient à se concentrer et de réagir correctement. Dans ce cas les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA. Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (<1/10, >1/100), occasionnels (<1/100, >1/1000), rare (<1/1000, >1/10 000), très rare (<1/10 000).

Infections

Rares: infections sévères, y compris états septiques pouvant être fatals.

Les immunosuppresseurs peuvent augmenter la sensibilité aux infections, y compris aux infections opportunistes. Ainsi l'incidence globale des infections telles que rhinite, bronchite ou pneumonie peut augmenter.

Néoplasmes

On sait que le risque d'affections malignes et notamment les syndromes lymphoprolifératifs, est augmenté lors d'utilisation de certains immunosuppresseurs.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Fréquemment une leucopénie (leucocytes >2 G/l), occasionnellement une anémie, une thrombopénie modérée (plaquettes <100 G/l) et rarement une leucopénie sévère (leucocytes <2 G/l), une éosinophilie et une pancytopénie (probablement par mécanisme anti-prolifératif). Très rarement une agranulocytose.

L'utilisation récente, concomitante ou consécutive de produits potentiellement myélotoxiques peut être associée à un risque majoré d'effets hématologiques.

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques fréquentes et très rarement des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères et des vascularites (y compris vascularite cutanée nécrosante).

Fréquence inconnue: lupus érythémateux disséminé ou réactions semblables à un lupus.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquemment une augmentation de la CPK.

Occasionnellement une hypokaliémie, une hyperlipidémie, une hypophosphatémie. Les taux d'acide urique diminuent généralement.

Rarement une augmentation de la LDH.

Troubles psychiatriques

Occasionnellement anxiété.

Troubles du système nerveux

Fréquemment des céphalées, des étourdissements, des paresthésies et occasionnellement des perturbations du goût.

Une neuropathie périphérique est très rare.

Troubles cardiaques

Augmentation fréquente de la pression artérielle. Une hypertension artérielle sévère est rare.

Troubles respiratoires

Rarement des pneumopathies interstitielles pouvant être fatales.

Cas isolés: hypertension pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux

Des diarrhées sont très fréquentes (observé dans 17,5% des cas). Sont fréquents: nausées, douleurs abdominales, vomissements et des lésions de la muqueuse buccale (p.ex. stomatite aphteuse ou aphtes buccaux), colite, y compris colite microscopique (par ex. colite lymphocytaire) et colite collagénique.

Une pancréatite est très rare.

Troubles hépato-biliaires

Fréquemment élévation des paramètres hépatiques (transaminases [notamment les ALAT], plus rarement gamma-GT, phosphatases alcalines, ou bilirubine),

Rarement une hépatite, ictère/cholestase et très rarement, atteintes hépatiques sévères notamment insuffisance hépatique aiguë et nécrose hépatique aiguë pouvant être d'évolution fatale.

Troubles cutanés

Une augmentation fréquente de la chute des cheveux, éruption (notamment éruption maculopapulaire), prurit, eczéma et sécheresse cutanée.

Occasionnellement une urticaire.

Très rarement un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, un érythème polymorphe.

Fréquence inconnue: lupus érythémateux cutané, psoriasis pustuleux ou aggravation du psoriasis; DRESS (exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques).

Troubles musculosquelettiques

Fréquemment on a observé une ténosynovite, et occasionnellement une rupture tendineuse; une relation de cause à effet n'a pas pu être prouvée.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquence indéterminée: insuffisance rénale.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Fréquence indéterminée: diminution faible et réversible de la concentration du sperme, du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquemment une anorexie, amaigrissement (généralement non significatif), asthénie.

D'autres remarques

Le métabolite actif A771726 a une longue demi-vie d'une à quatre semaines. Pour cette raison des effets indésirables peuvent survenir ou persister même après l'arrêt du traitement par le léflunomide. En cas de survenue d'un effet indésirable sévère ou s'il s'avère nécessaire, pour toute autre raison, d'éliminer rapidement l'A771726 de l'organisme, des mesures d'élimination telles que décrites au chapitre «Surdosage» devront être entreprises et poursuivies, évent. répétées, en fonction de l'état clinique du patient.

Surdosage

Des cas de surdosage prolongé chez des patients ayant pris quotidiennement jusqu'à 5 fois la dose journalière recommandée de Leflunomid Gebro, ainsi que des cas de surdosage aigu chez des adultes et des enfants ont été rapportés. Dans la majorité des cas, aucun effet indésirable n'a été rapporté. Les effets indésirables apparus correspondaient au profil habituel de tolérance du léflunomide: douleur abdominale, nausée, diarrhée, élévation des enzymes hépatiques, anémie, leucopénie, prurit et rash.

Conduite à tenir

En cas de survenue d'un surdosage important ou d'une toxicité, il faudra administrer de la colestyramine ou du charbon activé. La colestyramine administrée par voie orale à la dose de 8 g trois fois par jour pendant 24 heures à trois volontaires a permis d'abaisser les taux plasmatiques de l'A771726 d'environ 40% en 24 heures et de 49 à 65% en 48 heures.

L'administration de charbon activé (poudre mise en suspension) par voie orale ou par sonde nasogastrique (50 g toutes les 6 heures pendant 24 heures) s'est avérée abaisser les taux plasmatiques du métabolite actif A771726 de 37% en 24 heures et de 48% en 48 heures.

Ces procédures d'élimination peuvent être répétées en fonction de l'état clinique de la personne. La durée d'une procédure de wash-out complète avec de la colestyramine ou du charbon activé est habituellement de 11 jours. Cette durée peut être modifiée en fonction des éléments cliniques ou des paramètres biologiques.

Les études réalisées tant chez les patients hémodialysés que chez les patients sous DPCA (dialyse péritonéale continue ambulatoire) montrent que l'A771726, métabolite principal du léflunomide, n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA13

Mécanisme d'action/pharmacodynamie

Le léflunomide est un promédicament. Le métabolite actif A771726 inhibe la synthèse des pyrimidines ainsi que la tyrosine-protéine-kinase associée aux récepteurs. Le mécanisme exact de l'action immunosuppressive n'est pas encore élucidé.

In vitro, après stimulation mitogénique, l'A771726 inhibe la prolifération des lymphocytes T, la synthèse de l'ADN et l'expression de certains antigènes présents à la surface de la cellule ou au sein du noyau et directement impliqués dans l'activation et la prolifération des lymphocytes T. L'A771726 inhibe la prolifération, stimulée par les mitogènes, des monocytes humains du sang périphérique, ainsi que la prolifération des lignées cellulaires murines et humaines transformées, et ce, de façon dose-dépendante. Cette action antiproliférative est annulée par l'addition d'uridine au milieu de culture cellulaire, ce qui indique que l'A771726 agit au niveau de la voie de biosynthèse des pyrimidines. Les études de liaison ayant utilisé un ligand radiomarqué démontrent que le métabolite actif se lie, en l'inhibant, à l'enzyme humaine dihydroorotate déshydrogénase (DHODH).

Efficacité clinique

On a pu observer une diminution de la vitesse de sédimentation (VS), des taux de protéine C-réactive (CRP) et du facteur rhumatoïde (FR) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les essais cliniques ont démontré une amélioration du score de la sensibilité et du gonflement des articulations atteintes, une amélioration générale des symptômes (évaluée par le médecin ou estimée par le patient lui-même), une augmentation de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie. Les améliorations des paramètres radiologiques sont jusqu'à présent données sur 2 ans.

L'efficacité de Leflunomid Gebro chez les patients atteints d'une arthrite psoriasique a été évaluée dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo menée en double aveugle et définie à l'aide des critères de réponse PsARC. Ceux-ci incluent l'effet d'un médicament sur les manifestations inflammatoires et les douleurs articulaires, ainsi que l'appréciation globale par le patient et le médecin. Le léflunomide a entraîné une amélioration significative des symptômes par rapport au placebo. Après 6 mois de traitement, 59% des patients traités par le léflunomide ont rempli les critères de réponse PsARC, contre 29,7% des patients sous placebo.

Une amélioration de l'état rhumatismal du patient peut apparaître dès 4 semaines après la mise en route du traitement par le léflunomide. Une amélioration complémentaire de l'état clinique peut apparaître après 4 à 6 mois de traitement. En règle générale, le léflunomide est administré au long cours.

Le léflunomide a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée chez 94 patients (47 par bras) présentant une arthropathie idiopathique juvénile (JRA), selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients étaient âgés de 3 à 17 ans avec une arthropathie idiopathique juvénile, quel que soit le mode de survenue de la maladie, et sans traitement antérieur par le méthotrexate ou le léflunomide. Après 16 semaines de traitement (fin de l'étude), le taux de réponse a été de 68% pour les patients pédiatriques traités par le léflunomide contre 89% pour ceux traités par le méthotrexate selon le DOI (Definition Of Improvement ≥30%).

Étude post-marketing:

Une étude multicentrique, contrôlée et randomisée (étude LEADER) a évalué le taux de réponse en termes d'efficacité clinique chez les patients naïfs d'ARMM (antirhumatismaux modificateurs de la maladie) (n=121) souffrant de PR (polyarthrite rhumatoïde) et traités par le léflunomide. Le critère de base était la réponse ACR20 évaluée à 3 mois comme critère principal dans 2 groupes thérapeutiques avec 2 doses initiales (avec ou sans dose de charge). Durant la période initiale de 3 jours en double-aveugle, 2 groupes parallèles ont reçu soit 20 mg soit 100 mg de léflunomide contre placebo. La période initiale a été suivie d'une période d'entretien de 3 mois en ouvert, pendant laquelle les 2 groupes ont reçu 20 mg de léflunomide par jour. L'efficacité du léflunomide a été confirmée dans cette étude, mais aucun bénéfice global supplémentaire d'un traitement avec une dose de charge n'a été constaté dans la population étudiée. À la fin de l'étude, le taux de réponse ACR20 était de 58,5% dans le groupe avec une dose de charge, contre 77,8% dans le groupe sans dose de charge (p=0,025). Concernant l'analyse des critères secondaires (ACR50, ACR70, DAS28), aucune différence significative entre les 2 groupes n'a été constatée au seuil de probabilité de 0,05. Une réponse clinique a été observée durant le premier mois de traitement chez plus de la moitié des volontaires. Après 30 jours, aucune différence significative n'a été observée entre les 2 groupes de traitement pour tous les critères d'efficacité.

Les données de sécurité obtenues dans les 2 groupes de traitement ont correspondu au profil de sécurité connu du léflunomide. Cependant, l'incidence des troubles gastro-intestinaux et de l'élévation des enzymes hépatiques a eu tendance à être plus élevée chez les patients ayant reçu une dose de charge de 100 mg de léflunomide.

Pharmacocinétique

Le léflunomide n'est pas présent dans le plasma à des concentrations mesurables. Toutes les indications se fondent sur le taux du métabolite actif.

Il semble, sur la base des études à doses répétées effectuées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, que les paramètres pharmacocinétiques soient linéaires tout au long de la période de dose de charge utilisée lors des essais cliniques (à savoir 100 mg par jour pendant 3 jours) ainsi qu'avec les doses quotidiennes d'entretien comprises entre 5 et 25 mg. Dans ces études, l'effet clinique s'est révélé étroitement lié aux taux plasmatiques de l'A771726 et à la dose quotidienne de léflunomide. Les facteurs tels que l'âge, le sexe et la taille n'ont pas eu d'influence significative sur le plan clinique sur la clairance de l'A771726.

Absorption

Le léflunomide est rapidement et quasi complètement absorbé (la demi-vie d'absorption est de 0,45 heure chez le sujet sain). Il n'a pas été réalisé chez l'homme d'étude de la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité relative par rapport à la suspension s'élève à environ 80–90%. Lors des études avec le produit radiomarqué, les pics de concentrations plasmatiques de l'A771726 ont été observés entre 5 et 24 heures. Le taux plasmatique moyen de l'A771726 à l'état d'équilibre a été d'environ 30 µg/ml.

Leflunomid Gebro peut être administré avec les repas, les valeurs de l'ASC et de la Cmax s'étant avérées bioéquivalentes à jeun et en postprandial.

Distribution

Dans le plasma du sujet sain, l'A771726 est lié de façon importante à l'albumine. La fraction non liée de l'A771726 a été de 0,62%. La liaison de l'A771726 a été linéaire jusqu'à 573 µg/ml.

La liaison plasmatique de l'A771726 est apparue légèrement diminuée et plus variable chez les patients atteint de polyarthrite rhumatoïde ou d'insuffisance rénale chronique, de sorte que la fraction non liée s'est élevée à respectivement 0,80% et 1,44%.

En accord avec sa forte liaison protéique, l'A771726 a présenté un faible volume de distribution apparent (d'environ 11 l).

Métabolisme

Le léflunomide est rapidement transformé en un métabolite actif, l'A771726, par un métabolisme de premier passage (ouverture du cycle) au niveau de la paroi intestinale et du foie. 13% de la substance mère sont hydroxylés et éliminés dans les urines sous forme de glucuronide (principalement dans les échantillons de 0 à 24 heures). Lors d'une étude ayant utilisé le léflunomide radiomarqué au 14C chez trois volontaires sains, aucune quantité de léflunomide inchangé n'a été décelée dans le plasma, les urines ou les fèces. Le seul métabolite plasmatique radiomarqué retrouvé a été l'A771726, sans qu'il y ait de capture préférentielle par les érythrocytes. La dégradation du métabolite actif suit pour moitié la voie aboutissant au glucuronide (élimination biliaire) et pour l'autre moitié, celle de la conversion en TFMA-oxanilate ou en glucuronide de TFMA (4-trifluorométhylalanine; élimination urinaire). La concentration de TFMA (un carcinogène potentiel) était généralement corrélée à la concentration de la substance mère (environ 1/1000 de celle du léflunomide). Le principal composant fécal a été l'A771726. La biotransformation métabolique de l'A771726 n'est pas contrôlée par une seule enzyme (CYP 450) et elle a été mise en évidence au niveau des fractions cellulaires microsomiques et cytosoliques. Un métabolite mineur, la TFMA (4-trifluorométhylaniline) a été décelé dans le plasma de l'homme, mais ses concentrations étaient très faibles comparées à l'A771726 et en partie inférieures à la limite de quantification (<10 ng/ml).

Élimination

L'élimination du léflunomide radiomarqué a été lente, entre 89 et 94% de la radioactivité totale ayant été éliminés dans les 28 jours. Les études in vivo et in vitro du métabolisme du léflunomide ont montré que l'A771726 est éliminé par excrétion lente dans les fèces, probablement par élimination biliaire et par une transformation métabolique pour donner le métabolite acide oxanilique qui est excrété dans les urines. La clairance apparente chez les sujets sains s'est élevée à environ 0,7 ml/min. Le métabolite A771726 a une demi-vie d'une à quatre semaines.

L'administration d'une suspension orale de charbon activé en poudre ou de colestyramine entraîne une augmentation rapide de la clairance plasmatique de l'A771726 (voir «Surdosage»); il en résulte une réduction de la demi-vie d'élimination à 24 heures. On suppose que cela fait appel à un mécanisme de dialyse gastro-intestinale et/ou à l'interruption du cycle entéro-hépatique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

Chez les patients âgés, on n'a constaté aucun changement de la pharmacocinétique.

Enfants

La pharmacocinétique de l'AA771726, après une administration orale de léflunomide, a été évaluée chez 73 patients âgés de 3 à 17 ans, présentant une arthropathie idiopathique juvénile. Les résultats d'une analyse de cinétique de population ont démontré que les patients ayant un poids corporel ≤40 kg ont une concentration plasmatique de l'AA771726 (concentration à l'état d'équilibre) réduite par rapport aux patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde.

Insuffisance rénale

Le léflunomide a été administré à la dose orale unique de 100 mg à trois patients hémodialysés et trois patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA). Chez les patients hémodialysés, l'A771726 a été éliminé plus rapidement, avec une demi-vie plus courte. Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les trois patients sous DPCA se sont révélés comparables avec ceux constatés chez les volontaires sains. Les expériences chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Il y aurait le risque d'une augmentation du taux de TFMA; mais les taux enregistrés jusqu'ici n'ont jamais dépassé 20 µg/ml. Ils sont donc restés à un niveau de concentration probablement dépourvu de toute signification clinique.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée n'est disponible quant au traitement des patients insuffisants hépatiques. Le métabolite actif A771726 se lie de manière importante aux protéines et il est éliminé par métabolisme hépatique et sécrétion biliaire. Ces processus sont susceptibles d'être affectés par un dysfonctionnement hépatique (voir «Contre-indications»).

Données précliniques

Toxicité chronique

Une administration orale répétée de léflunomide à la souris, chez le rat, le chien et le singe a montré que les principaux organes cibles pour la toxicité étaient la moelle osseuse, le sang, le tractus digestif, la peau, la rate, le thymus et les ganglions lymphatiques. Les principaux effets observés étaient une anémie, une leucopénie, une diminution du nombre de plaquettes et une insuffisance médullaire globale, ceci reflète le mode d'action du produit (inhibition de la synthèse de l'ADN).

La toxicité chez les animaux a été observée à des doses équivalentes aux doses thérapeutiques humaines.

Potentiel carcinogène/mutagénicité

Le léflunomide n'était pas mutagène. Le métabolite trifluorométhylaniline (TFMA) s'est avéré mutagène in vitro.

Le léflunomide n'a fait preuve d'aucun potentiel carcinogène lors d'une étude de carcinogénicité chez le rat. Lors d'une étude du potentiel carcinogène chez la souris, une incidence accrue de lymphomes malins a été observée chez les mâles du groupe recevant la dose la plus élevée, considérée comme due à l'action immunosuppressive du léflunomide. Chez les souris femelles, une incidence accrue, dose dépendante, d'adénomes bronchioloalvéolaires et de cancers du poumon a été observée. La pertinence de ces résultats observés chez la souris sur l'utilisation clinique du léflunomide est incertaine.

Toxicité de reproduction

Le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin à des doses correspondant aux doses thérapeutiques humaines et il a montré des effets toxiques sur les organes de reproduction masculins dans les études de toxicité à dose répétée. La fertilité n'a pas été réduite.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'identification sérologique des agents pathogènes (viraux, bactériens, fongiques) ou l'efficacité des tests cutanés (p.ex. à la tuberculine) peuvent être mise en défaut.

Stabilité

Leflunomid Gebro ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les comprimés à 20 et 100 mg présentent une rainure de sécabilité décorative mais ne doivent pas être divisés.

Numéro d’autorisation

61443 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal.

Mise à jour de l’information

Mars 2016.

Utilisation de ces informations

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