Image du produit Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 Mg/24h 30 Stück

Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 Mg/24h 30 Stück

Informations professionnelles

Composition

Principes actifs

Rivastigmine.

Excipients

Excipiens ad praeparationem.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Rivastigmin Zentiva Patch se présente sous forme de patches ronds, constitués des couches suivantes:

Couche de support: PET (polyéthylène téréphthalate).

Matrice de principe actif: copolymère de polyméthacrylate, acétate de vinyle.

Matrice de colle: polyisobutène, paraffine, silice.

Film protecteur: film de polyester recouvert d'un fluoropolymère.

Patch transdermique

Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h: un patch de 4.6 cm2 contient 6.9 mg de rivastigmine; libération de substance active à la peau: 4.6 mg/24 h. Mention au verso «RIV-TDS 4.6 mg/24 h».

Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h: un patch de 9.2 cm2 contient 13.8 mg de rivastigmine; libération de substance active à la peau: 9.5 mg/24 h. Mention au verso «RIV-TDS 9.5 mg/24 h».

Rivastigmin Zentiva Patch 13.3 mg/24 h: un patch de 12.8 cm2 contient 19.2 mg de rivastigmine; libération de substance active à la peau: 13.3 mg/24 h. Mention au verso «RIV-TDS 13.3 mg/24 h».

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des patients présentant une démence légère à modérée de type Alzheimer.

Posologie/Mode d’emploi

L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant une bonne expérience du diagnostic et de la prise en charge de la maladie d'Alzheimer. Le traitement ne doit être instauré que si une personne soignante est disponible pour surveiller l'administration du médicament par le patient. Le diagnostic sera posé sur la base des critères actuels en vigueur.

Posologie

Patch transdermique

Quantité de rivastigmine par patch

Taux de libération de rivastigmine/24 h in vivo

Rivastigmin Zentiva Patch 4.6 mg/24 h

6.9 mg

4.6 mg

Rivastigmin Zentiva Patch 9.5 mg/24 h

13.8 mg

9.5 mg

Rivastigmin Zentiva Patch 13.3 mg/24 h

19.2 mg

13.3 mg

Instauration du traitement

Le traitement est instauré avec un patch Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h

Traitement d'entretien

Après une durée de traitement d'au moins quatre semaines, la dose peut être portée à un patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h, pour autant que la tolérance le permette. Ce patch transdermique correspond à la dose d'entretien recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament.

Ajustement de la posologie/titration

Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h est la dose efficace journalière recommandée. Celle-ci peut être maintenue aussi longtemps que le patient bénéficie de l'effet thérapeutique du médicament. Si le traitement avec le patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h est bien toléré, la dose pourra être augmentée au patch de Rivastigmin Zentiva 13.3 mg/24 h après au moins 6 mois de traitement avec le patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h chez les patients qui présentent une aggravation cognitive importante (par ex. du score MMSE) et une dégradation fonctionnelle (selon l'évaluation du médecin).

De manière générale, les modifications cognitives et fonctionnelles des patients traités avec le patch de Rivastigmin Zentiva doivent être régulièrement évaluées pendant le traitement.

Interruption du traitement

Si des effets indésirables gastro-intestinaux apparaissent et/ou des symptômes extrapyramidaux préexistants (par ex. tremblement) s'intensifient pendant le traitement, celui-ci devra être interrompu pendant un certain temps, jusqu'à la disparition des effets indésirables. Le traitement par patch transdermique pourra être repris aux mêmes doses si cette pause n'a pas dépassé 3 jours. Au-delà de cet intervalle, la reprise du traitement devra se faire avec un patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h. En cas de récidive des effets indésirables à la reprise du traitement, la dose sera passagèrement abaissée à la dose précédemment bien tolérée.

Passage des capsules ou de la solution buvable aux patches

Il n'est pas possible de passer des capsules aux patches de mêmes doses. Compte tenu de l'exposition comparable des administrations orale et transdermique de la rivastigmine, les patients ayant précédemment reçu des capsules ou une solution de rivastigmine peuvent être passés au patch transdermique de Rivastigmin Zentiva selon le schéma suivant:

  • Les patients recevant une dose journalière orale de 3 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h.
  • Les patients recevant une dose journalière orale de 6 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h.
  • Les patients sous doses journalières orales stables et bien tolérées de 9 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/j n'est pas stable ou n'est pas bien tolérée, le passage au patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h est recommandé.
  • Les patients recevant une dose journalière orale de 12 mg de rivastigmine peuvent être passés au patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h.

Après le passage à un patch de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h, on passera, pour autant que cette dose ait été bien tolérée durant une période de quatre semaines au moins, au patch de Rivastigmin Zentiva 9.5 mg/24 h, la dose d'entretien recommandée.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base de l'exposition élevée constatée lors de l'utilisation de la présentation orale en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, les recommandations pour l'augmentation de la dose doivent être suivies précisément en fonction de la tolérance individuelle. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, plus d'effets indésirables dose-dépendants peuvent se présenter. Il n'existe aucune donnée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave. Une augmentation de la dose chez ces patients requiert la plus grande prudence (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation des doses n'est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg

Il convient d'être prudent lors du titrage de ces patients, car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité pour les enfants et adolescents ne sont pas établies. Le traitement de la maladie d'Alzheimer avec rivastigmine n'est pas pertinent pour la population pédiatrique.

Mode d'administration

Les patches transdermiques de rivastigmine doivent être appliqués une fois par jour sur la peau propre, sèche, glabre, intacte et saine du haut ou du bas du dos, du bras ou de la poitrine. On choisira une zone non exposée au frottement des habits.

  • Le patch transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une lésion.
  • On changera chaque jour de lieu d'application pour éviter les irritations et le risque d'exposition augmentée. Pour minimiser les risques d'irritations cutanées, on évitera d'appliquer les patches sur un même site à moins de 14 jours d'intervalle.
  • Le patch transdermique doit être fermement pressé pendant au moins 30 secondes avec le plat de la main, jusqu'à ce que le patch colle bien à la peau.
  • Après 24 heures, le patch transdermique sera remplacé par un nouveau. Il ne faut coller qu'un seul patch transdermique par jour.
  • Il faut enlever le patch de la veille avant d'appliquer un nouveau patch à un autre endroit de la peau.
  • En cas de décollement, on appliquera un nouveau patch pour le reste de la journée. Le changement de patch interviendra le jour suivant à l'heure habituelle.
  • Le patch transdermique peut être utilisé dans toutes les situations quotidiennes comme pendant le bain ou en cas de temps chaud.
  • Le patch ne doit pas être soumis à des influences extérieures chaudes (par exemple, soleil excessif, sauna, solarium) pendant une longue période.
  • Le patch transdermique ne doit pas être découpé.
  • Après retrait du patch, il convient de se laver les mains avec du savon. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux rougissent après la manipulation du patch, rincer immédiatement les yeux abondamment à l'eau et demander conseil à un médecin si les symptômes ne s'atténuent pas.

Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.

Contre-indications

Rivastigmin Zentiva Patch est contre-indiqué chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament. L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave.

Rivastigmin Zentiva Patch ne doit pas être utilisé lors d'antécédents de réactions au site d'application qui évoquent une dermatite de contact allergique aux patches de rivastigmine (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Utilisation médicale erronée et erreur de dosage résultant en un surdosage

L'utilisation médicale erronée et l'erreur de dosage lors de l'utilisation de Rivastigmin Zentiva Patch ont conduit à des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, le patient est décédé (voir «Surdosage»). La majorité des erreurs de dosage proviennent d'un oubli de retrait de l'ancien patch alors qu'un nouveau a été appliqué, si bien qu'un traitement avec plusieurs patches a lieu. Les patients et le personnel soignant doivent être instruits en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Douleurs gastro-intestinales

L'incidence et le degré de sévérité des effets indésirables augmentent en fonction des doses, surtout lors des changements de posologie. En cas d'interruption de traitement de plus de 3 jours, on reprendra la thérapie avec les patches de Rivastigmin Zentiva 4.6 mg/24 h.

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent survenir au début du traitement et/ou à la suite d'augmentations posologiques. Une amélioration peut éventuellement être obtenue en réduisant la dose. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (voir «Effets indésirables»).

Perte de poids

Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont susceptibles de perdre du poids sous inhibiteurs de la cholinestérase, donc aussi sous rivastigmine. Il convient par conséquent de contrôler régulièrement le poids des patients au cours d'un traitement de Rivastigmin Zentiva Patch.

Autres effets indésirables par activité cholinergique importante

Comme pour les autres substances cholinergiques, Rivastigmin Zentiva Patch ne devra être utilisé qu'avec prudence chez les patients présentant les pathologies suivantes:

  • maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV) (voir «Effets indésirables»);
  • gastrique active ou ulcère duodénal ou prédisposition à ceux-ci à la suite d'une éventuelle augmentation de la production d'acide dans l'estomac (une stimulation cholinergique peut favoriser la sécrétion gastrique d'acide; la prudence est donc conseillée en cas de combinaison avec des antirhumatismaux ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens, par ex.);
  • prédisposition aux rétentions urinaires ou aux crampes, dans la mesure où les cholinergiques peuvent entraîner une exacerbation de ces troubles;
  • asthme ou autres pneumopathies obstructives à l'anamnèse.

Comme d'autres cholinergiques, la rivastigmine peut déclencher ou péjorer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients parkinsoniens avec démence, traités par rivastigmine en capsules, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier du tremor, a été observée. Des effets indésirables de ce genre pourraient également survenir avec les patches de Rivastigmin Zentiva.

Réactions au site d'application et réactions cutanées

Les patches de Rivastigmin Zentiva peuvent entraîner des réactions cutanées légères à modérées au site d'application (voir «Effets indésirables»). Ces réactions ne sont pas un indice de sensibilisation. L'utilisation des patches de Rivastigmin Zentiva peut toutefois conduire à une dermatite de contact allergique.

Une dermatite de contact allergique doit être examinée si la réaction au site d'application est plus grande que le patch, si une réaction locale plus sévère se manifeste (par ex. érythème élargi, œdème, papule, vésicule) et si les symptômes ne s'améliorent pas significativement dans les 48 h après avoir retiré le patch. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»).

Il est recommandé aux patients ayant développé une réaction cutanée allergique au site d'application des patches de Rivastigmin Zentiva et nécessitant malgré tout un traitement par rivastigmine de passer à un traitement oral de rivastigmine sous observation médicale rigoureuse, et ceci après avoir obtenu un test allergique négatif à la rivastigmine. Il est toutefois possible que les patients sensibilisés aux patches de Rivastigmin Zentiva ne tolèrent la rivastigmine sous aucune forme.

Il existe des rapports post-marketing isolés de patients présentant des dermatites allergiques disséminées indépendantes de l'administration (orale ou transdermique) de rivastigmine. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir «Contre-indications»). Les patients et les soignants doivent être instruits en conséquence.

Populations particulières

Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et doivent plus souvent interrompre le traitement à la suite d'effets indésirables. Ces patients doivent être titrés avec prudence et surveillés quant aux effets indésirables (par exemple fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables se présentent, une réduction de la dose doit être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance hépatique: Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique cliniquement significative, des effets indésirables plus fréquents peuvent se présenter. Les recommandations d'augmentation de dose doivent être suivies précisément selon la tolérance individuelle. Il n'existe aucune donnée pour les patients avec insuffisance hépatique grave. Chez ces patients, la plus grande prudence s'impose lors de l'augmentation de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»)

Interactions

Aucun essai spécifique sur l'utilisation du patch transdermique de rivastigmine n'a été effectué.

Il n'est pas impossible que la pharmacocinétique différente du patch entraîne des interactions d'autre nature que celles propres aux formes galéniques orales.

Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi des interactions pharmacocinétiques avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.

Interactions vraisemblables en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée

Métoclopramide

Compte tenu de la possibilité d'un effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de rivastigmine n'est pas recommandée.

Médicaments influençant le système cholinergique

Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne peut être utilisée simultanément à d'autres cholinergiques suite à la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (par exemple, oxybutynine, toltérodine).

Myorelaxants de type succinylcholine

En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie.

Interactions observées à prendre en considération

Bêtabloquants

Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et la bradycardie qui en découle (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être vraisemblablement reliés au risque le plus élevé, il existe cependant également des mentions de patients qui utilisent d'autres bêtabloquants.

Interaction avec la nicotine

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en capsule à prendre selon une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).

Interactions avec les médicaments fréquemment utilisés en même temps

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Rivastigmine n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

L'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades, par ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs centraux, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, œstrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques, n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.

On ne dispose d'aucune expérience dans l'administration simultanée de rivastigmine avec les anxiolytiques (à l'exception des benzodiazépines), les antipsychotiques (à l'exception de la rispéridone), les antiépileptiques et les antidépresseurs.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si c'est également le cas chez l'homme. Les études chez l'animal avec les formes galéniques orales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (voir «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'emploi de rivastigmine au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. C'est pourquoi la préparation ne doit être utilisée qu'avec prudence pendant la grossesse.

Allaitement

Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'homme, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement de rivastigmine ne doivent pas allaiter, ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.

Fertilité

Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents, ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations posologiques. Chez les patients déments traités par rivastigmine, l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines complexes doit être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

Effets indésirables

L'incidence globale des effets indésirables était moindre chez les patients traités par patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h (9.5 mg/24 h) par rapport à ceux recevant des capsules de rivastigmine (jusqu'à 12 mg/j). Les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients recevant ce principe actif.

Les effets indésirables les plus fréquents concernaient la sphère gastro-intestinale. Il s'agissait notamment de nausées et de vomissements, qui survenaient surtout lors d'adaptations de la posologie.

Fréquences

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000 y compris cas isolés).

Les effets indésirables relevés au cours d'études cliniques randomisées, contrôlées, menées sur 24-48 semaines, avec le patch transdermique de rivastigmine à différentes doses chez 2687 patients atteints de la maladie d'Alzheimer sont répertoriés ci-dessous.

Infections et infestations

Fréquents: infections urinaires.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: anorexie, appétit diminué.

Occasionnels: déshydratation.

Affections psychiatriques

Fréquents: anxiété, dépression, insomnie.

Occasionnels: agitation, délire, hallucinations, agressivité.

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges, céphalées.

Occasionnels: accident vasculaire cérébral, syncopes, somnolence*, hyperactivité psychomotrice.

Très rares: symptômes extrapyramidaux.

Affections cardiaques

Occasionnels: arythmies cardiaques (par ex. bradycardie, extrasystoles supraventriculaires).

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales.

Occasionnels: ulcères gastriques et hémorragies gastro-intestinales (par ex. duodénite hémorragique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: hyperhidrose.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: incontinence urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: réactions au site d'application, érythème**, prurit** ou œdème au site d'application**, fatigue, asthénie.

Occasionnels: dermatite de contact, malaise.

Rares: chutes.

Investigations

Fréquents: perte de poids.

* Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h chez des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer, la somnolence a été caractérisée de «fréquente».

** Dans une étude contrôlée sur 24 semaines avec le patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h chez des patients japonais atteints de la maladie d'Alzheimer, l'érythème au site d'application, l'œdème au site d'application, le prurit au site d'application et la dermatite de contact ont été caractérisés de «très fréquents».

Les effets indésirables relevés au cours d'une étude clinique réalisée en ouvert sur 24 semaines avec le patch transdermique de rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson sont répertoriés ci-dessous.

Affections psychiatriques

Fréquents: insomnie, dépression, anxiété, agitation.

Affections du système nerveux

Fréquents: tremblements, vertiges, somnolence, hypokinésie, bradykinésie, phénomène de la roue dentée, dyskinésie.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: chutes (11.8%), érythème (10.8%).

Fréquents: irritations, prurit, éruptions cutanées, fatigue, asthénie, trouble de la marche.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'une étude prospective réalisée en ouvert sur 76 semaines avec le patch transdermique de rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson:

Fréquents: déshydratation, perte de poids, agressivité, hallucinations visuelles.

Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par les capsules de rivastigmine et non chez ceux traités par les patches de rivastigmine:

Très fréquents: nausées (29-38%), vomissements (13-16%).

Fréquents: appétit diminué, agitation, céphalées, aggravation des symptômes de Parkinson, bradycardie, diarrhée, dyspepsie, hypersécrétion salivaire, transpiration accrue.

Occasionnels: dystonie, fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire.

Le tableau 1 présente les effets indésirables les plus fréquents (>1% pour toutes les doses) qui ont entraîné une sortie de l'étude lors d'un essai en double aveugle sur 48 semaines.

Tableau 1

Proportion des effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné une sortie de l'étude

Patch de rivastigmine13.3 mg/24 h

Patch de rivastigmine9.5 mg/24 h

Total

Total de patients examinés

280

283

563

Total (%) de patients avec effets indésirables ayant entraîné une sortie de l'étude

9.6

12.7

11.2

Vomissements

1.4

0.4

0.9

Prurit au site d'application

1.1

1.1

1.1

Agressivité

0.4

1.1

0.7

Le tableau 2 présente les effets indésirables (≥3% dans un groupe de traitement) lors d'une étude sur 48 semaines en double aveugle avec le patch de rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (nombre de patients en %).

Tableau 2

Nombre de patients (en %) présentant des effets indésirables pendant la phase de traitement de 48 semaines (≥3% dans au moins un des groupes de traitement)

Cumulatif* Semaine 0 à 48 (Phase DB)

Semaine 0 à 24 (Phase DB)

Semaine >24 à 48 (Phase DB)

Patch de rivastigmine 13.3 mg/24 h

Patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h

Patch de rivastigmine 13.3 mg/24 h

Patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h

Patch de rivastigmine 13.3 mg/24 h

Patch de rivastigmine 9.5 mg/24 h

Total de patients

280

283

280

283

241

246

Total de patients avec effets indésirables (%)

75

68

65

55

42

40

Nausée

12

5

10

4

4

2

Vomisse­ments

10

5

9

3

3

2

Chutes

8

6

4

4

4

3

Perte de poids**

7

3

3

1

5

2

Érythème au site d'application

6

6

6

5

1

2

Appétit diminué

6

3

5

2

2

<1

Diarrhée

6

5

5

4

2

<1

Infection urinaire

5

4

3

3

3

2

Agitation

5

5

4

3

1

2

Dépression

5

5

3

3

3

2

Vertiges

4

1

3

<1

2

<1

Prurit au site d'application

4

4

4

3

<1

1

Céphalées

4

4

4

4

<1

<1

Insomnie

4

3

2

1

3

2

Douleurs abdominales

4

1

3

1

1

<1

Anxiété

4

3

2

2

2

1

Hyper­tension artérielle

3

3

3

2

1

1

Incontinence

3

2

2

1

1

<1

Hyper­activité psycho­motrice

3

3

2

3

2

1

Agressivité

2

3

1

3

1

1

* Les patients ayant présenté le même effet indésirable plusieurs fois pendant la période de traitement de 48 semaines ne sont comptés qu'une seule fois.

** Perte de plus de 7% du poids mesuré au début de l'étude.

Pendant l'étude clinique sur 48 semaines contrôlée contre substance active, les données sur les réactions cutanées ont été récoltées en se basant sur les déclarations des patients ou du personnel soignant. La réaction cutanée rapportée le plus fréquemment sur les 24 premières semaines de la période en double aveugle avec les patches transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h et patches transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h, respectivement, était l'érythème (5.7% vs 4.6%) et le prurit (3.6% vs 2.8%). Ces pourcentages ont diminué avec le temps (>24 semaines) dans les deux groupes de traitement, patches transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h et patches transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h: érythème (0.8% vs 1.6%) et prurit (0.4% vs 1.2%).

Les réactions cutanées étaient restreintes au site d'application et n'ont entraîné un abandon prématuré que chez 1.1% des patients dans chacun des deux groupes pendant la phase de traitement en double aveugle de 48 semaines. La plupart des réactions cutanées étaient d'évolution légère à modérée et ont été classifiées comme graves chez seulement 2.4% des patients.

Une comparaison directe de la fréquence des réactions cutanées entre l'étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et l'étude clinique contrôlée contre substance active sur 48 semaines n'est pas possible en raison des différences dans la collecte des données.

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Les effets indésirables suivants ont été identifiés à partir des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence.

Hypertension, réactions d'hypersensibilité au site d'application, prurit, éruption cutanée, érythème, urticaire, vésication, dermatite allergique.

Tachycardie, bloc AV, fibrillation auriculaire, pancréatite, convulsion. La maladie de Parkinson (aggravation) a été constatée chez des patients traités par le patch transdermique de rivastigmine.

Hépatite, agitation, maladie du sinus, tests de fonction hépatique anormaux, dermatite allergique disséminée, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, tremblements, cauchemars*.

* Des cauchemars ont été rapportés avec la catégorie de fréquence «fréquents» dans des études contrôlées contre placebo menées avec la solution orale.

Les effets indésirables suivants ont été observés à ce jour avec les capsules de rivastigmine et la solution orale (également susceptibles de se présenter avec le patch transdermique de rivastigmine):

Très rares: hypertension artérielle, pancréatite et vomissements sévères associés à une rupture de l'œsophage.

Rares: angine de poitrine, infarctus du myocarde, ulcère duodénal.

Fréquents: confusion.

Description de certains effets secondaires

Réactions au site d'application (irritations cutanées)

Dans des études cliniques, contrôlées, en double aveugle, les réactions au site d'application étaient essentiellement d'intensité légère à modérée. Chez ≤2,3% des patients traités avec le patch d'Rivastigmin Zentiva, des réactions cutanées sont apparues au site d'application, lesquelles ont conduit à l'interruption du traitement. Ceci a été le cas chez 4,9% des patients chinois et chez 8,4% des patients japonais.

Des cas d'irritations cutanées ont été évalués séparément sur une échelle d'irritations cutanées évaluée par l'enquêteur. Lorsque des irritations cutanées étaient observées, elles étaient étiquetées essentiellement de légères à modérées. Les irritations cutanées ont été évaluées comme graves chez ≤2,2% des patients traités avec le patch d'Rivastigmin Zentiva dans une étude contrôlée, en double aveugle et chez ≤3,7% des patients traités avec le patch d'Rivastigmin Zentiva dans une étude contrôlée, en double aveugle sur des patients japonais (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec la rivastigmine. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise. Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, la salivation, la transpiration, la bradycardie, l'hypotonie, la dépression respiratoire et les convulsions. Une faiblesse musculaire peut se présenter, laquelle peut être mortelle lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.

Des déclarations spontanées de surdosages dus à une utilisation abusive/erronée de rivastigmine transdermique patch (application simultanée de plusieurs patches) ont été rapportées, dans de rares cas également dans des études cliniques. Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosage de rivastigmine et le lien avec la rivastigmine n'a pas été éclairci. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et le taux de gravité des conséquences ne peut pas être mis en corrélation, de manière prévisible, avec l'importance du surdosage.

Traitement

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3.4 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h; il est donc recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, de retirer tous les patches de rivastigmine et de ne pas appliquer de nouveau patch pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables éventuellement observés feront l'objet d'un traitement symptomatique.

En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0.03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06DA03

Mécanisme d'action

Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives. La rivastigmine est un inhibiteur central de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate; on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement encore intacts. Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. Rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer avec démence. Certaines données suggèrent par ailleurs que l'inhibition de la cholinestérase ralentit la liaison de fragments protéiques précurseurs de bêta-amyloïde amyloïdogènes (fragments APP). Il s'en suit un ralentissement de la formation des plaques d'amyloïde, l'un des principaux processus pathologiques sous-jacents de la maladie d'Alzheimer.

Pharmacodynamique

La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'administration d'une dose orale de 3.0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1.5 h. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 h environ après le pic d'activité inhibitrice. Dans une étude menée chez des volontaires masculins jeunes et sains, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement, mais cette inhibition ne s'est maintenue que 3.6 h.

Chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer (AD), l'inhibition de l'AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à la dose maximale étudiée de 6 mg 2×/j. L'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients avec Alzheimer était comparable à celle de l'AChE. Après l'administration de 6 mg 2×/j de rivastigmine, l'inhibition de l'activité de la BuChE a diminué de plus de 60% par rapport aux valeurs initiales. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois,la plus longue durée d'administration étudiée.

Des corrélations statistiquement significatives ont été constatées entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées dans différents tests partiels destinés à évaluer les performances cognitives des patients avec Alzheimer. Une corrélation consistante et significative n'a cependant été établie qu'entre l'activité de la BuChE dans le LCR et une amélioration des résultats d'un test partiel portant sur la rapidité, l'attention et la mémoire.

Efficacité clinique

L'efficacité du patch transdermique de rivastigmine dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur 24 semaines et au cours de la phase «open-label extension» qui a suivi, ainsi que dans une étude en double aveugle sur 48 semaines, contrôlée contre substance active.

Études contrôlées contre placebo sur 24 semaines

Les patients testés au cours de cet essai contrôlé contre placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-20. L'efficacité thérapeutique a été établie à l'aide de paramètres indépendants, utilisés à intervalles réguliers pendant la phase de traitement de 24 semaines. Il s'agissait notamment de l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) mesurant les performances cognitives, de l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change), une appréciation globale du patient par le médecin tenant compte des informations fournies par les soignants et de l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living), une évaluation des activités quotidiennes par l'une des personnes soignantes, y compris l'hygiène personnelle, la prise des repas, la capacité de s'habiller, les travaux du ménage, notamment faire les achats, la conservation de la capacité à s'orienter dans l'environnement et la capacité à assumer des tâches dans le domaine des finances. Les résultats recueillis à la semaine 24 pour les 2 critères primaires et les critères secondaires sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3

Patch de rivastigmine9.5 mg/24 h

Rivastigmine capsule12 mg/j

Placebo

Population ITT-LOCF

n = 251

n = 256

n = 282

ADAS-Cog

(n = 248)

(n = 253)

(n = 281)

Ligne de base moyenne ± déviation standard (SD)

27.0 ±10.3

27.9 ± 9.4

28.6 ± 9.9

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-0.6 ± 6.4

-0.6 ± 6.2

1.0 ± 6.8

Valeur de p versus placebo

0.005*1

0.003*1

ADCS-CGIC

(n = 248)

(n = 253)

(n = 278)

Valeur moyenne ± SD

3.9 ± 1.20

3.9 ± 1.25

4.2 ± 1.26

Valeur de p versus placebo

0.010*2

0.009*2

ADCS-ADL

(n = 247)

(n = 254)

(n = 281)

Ligne de base moyenne ± SD

50.1 ± 16.3

49.3 ± 15.8

49.2 ± 16.0

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-0.1 ± 9.1

-0.5 ± 9.5

-2.3 ± 9.4

Valeur de p versus placebo

0.013*1

0.039*1

NPI-12

(n = 248)

(n = 253)

(n = 281)

Ligne de base moyenne ± SD

13.9 ± 14.1

15.1 ± 14.1

14.9 ± 15.7

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-1.7 ± 11.5

-2.2 ± 11.9

-1.7 ± 13.8

Valeur de p versus placebo

0.7441

0.5121

MMSE

(n = 250)

(n = 256)

(n = 281)

Ligne de base moyenne ± SD

16.7 ± 3.0

16.4 ± 3.0

16.4 ± 3.0

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

1.1 ± 3.3

0.8 ± 3.2

0.0 ± 3.5

Valeur de p versus placebo

<0.001*2

0.002*2

Ten Point Clock Test

(n = 245)

(n = 246)

(n = 269)

Ligne de base moyenne ± SD

4.5 ± 3.6

4.4 ± 3.6

4.3 ± 3.6

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

0.1 ± 3.1

0.2 ± 2.9

-0.1 ± 3.2

Valeur de p versus placebo

0.0792

0.1522

Trail Making Test - A

(n = 241)

(n = 240)

(n = 258)

Ligne de base moyenne ± SD

183.3 ± 85.5

177.2 ± 86.2

178.3 ± 85.6

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-12.3 ± 55.1

-9.8 ± 66.1

7.7 ± 56.6

Valeur de p versus placebo

<0.001*1

<0.001*1

NPI caregiver distress

(n = 248)

(n = 253)

(n = 281)

Ligne de base moyenne ± SD

7.4 ± 7.1

8.2 ± 7.6

7.8 ± 7.7

Changement moyen à la semaine 24 ± SD

-1.0 ± 5.5

-1.1 ± 6.6

-1.1 ± 6.3

Valeur de p versus placebo

0.9931

0.7561

* p≤0.05 versus placebo.

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.

1 Basé sur l'ANCOVA (analyse de covariance) avec le traitement et le pays comme facteurs et les valeurs de la situation initiale comme covariante.

2 Basé sur le test CMH (test de van Elteren) avec bloc de pays.

Un changement négatif indique une amélioration pour l'ADAS-Cog, le NPI, le Trail Making Test. Un changement positif signifie une amélioration pour l'ADCS-ADL, le MMSE, le Ten Point Clock Test, les valeurs d'ADCS-CGIC <4 indiquent une amélioration.

Dans une étude sur 24 semaines, 17.4% des patients traités par le patch transdermique de rivastigmine 9.5 mg/24 h, 19.0% de ceux sous capsules de rivastigmine (12 mg/j) et 10.5% de ceux sous placebo présentaient une réponse cliniquement manifeste (voir Tableau 4). Des modifications cliniquement significatives étaient définies à priori par une amélioration d'au moins quatre points dans l'ADAS-cog, sans péjoration simultanée sur les échelles ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 4

Patients avec réponse cliniquement significative au traitement (%) après 24 semaines

Patch de rivastigmine9.5 mg/24 h

RivastigmineCapsules12 mg/j

Placebo

Amélioration d'au moins 4 points au ADAS-Cog sans péjoration dans l'ADCS-CGIC et l'ADCS-ADL

17.4*

19.0**

10.5

* p<0.05, ** p<0.01 versus placebo.

Des résultats similaires ont été observés avec rivastigmine patch 9.5 mg/24 h dans des études contrôlées réalisées séparément auprès de patients chinois et japonais atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée.

Étude contrôlée contre substance active sur 48 semaines

Les patients examinés dans l'étude contrôlée contre substance active avaient des scores MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-24. L'objectif de l'étude était de comparer l'efficacité des patches transdermiques de rivastigmine 13,3 mg/24 h à l'efficacité des patches transdermiques de rivastigmine 9,5 mg/24 h lors d'un traitement en double aveugle sur 48 semaines chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ont présenté une diminution des aptitudes fonctionnelles et cognitives après la phase initiale «open-label extension» de 24-48 semaines avec patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h. La diminution fonctionnelle a été évaluée par l'investigateur et la diminution cognitive a été définie soit comme une diminution du score MMSE de >2 points par rapport au dernier examen soit comme une diminution de >3 points par rapport à la valeur initiale. L'efficacité a été démontrée à l'aide de paramètres indépendants mesurés à intervalles réguliers pendant le traitement de 48 semaines. Y sont compris l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) pour la mesure des performances cognitives et l'ADCS-instrumental ADL (une sous-catégorie de l'échelle de l'ADCS- ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study - Activities of Daily Living) qui permet de répertorier les activités instrumentales. Cette échelle permet la saisie d'activités cognitives complexes et représente ainsi un jugement cliniquement significatif des activités quotidiennes telles que les activités domestiques, notamment les achats, la préparation des repas, la conservation de la capacité à s'orienter dans les environs, ainsi que les tâches liées aux finances. Les résultats concernant les paramètres mesurés dans l'étude sur 48 semaines sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5: Variation moyenne de la valeur initiale de l'ADAS-Cog et de l'ADCS-IADL dans le temps

Population Visite

Patch de rivastigmine13,3 mg/24 hN = 265

Patch de rivastigmine9,5 mg/24 hN = 271

N

Moyenne

n

Moyenne

DLSM

95% IC

Valeur p

ADAS-Cog

LOCF

Valeur initiale

264

34.4

268

34.9

DB-Semaine 12

Valeur

264

34.2

268

35.5

Variation

264

-0.2

268

0.6

-0.9

(-2.0, 0.1)

0.091

DB-Semaine 24

Valeur

264

35.4

268

37.1

Variation

264

1.0

268

2.2

-1.3

(-2.5, -0.2)

0.027*

DB-Semaine 48

Valeur

264

38.5

268

39.7

Variation

264

4.1

268

4.9

-0.8

(-2.1, 0.5)

0.227

ADCS-IADL

LOCF

Valeur initiale

265

27.5

271

25.8

Semaine 8

Valeur

265

27.3

271

25.0

Variation

265

-0.2

271

-0.8

0.8

(-0.2, 1.9)

0.114

Semaine 12

Valeur

265

27.5

271

25.4

Variation

265

0.1

271

-0.4

0.7

(-0.5, 1.8)

0.252

Semaine 16

Valeur

265

26.7

271

24.0

Variation

265

-0.7

271

-1.8

1.3

(0.2, 2.5)

0.025*

Semaine 24

Valeur

265

26.0

271

22.9

Variation

265

-1.5

271

-2.8

1.7

(0.5, 2.9)

0.005*

Semaine 32

Valeur

265

25.2

271

21.7

Variation

265

-2.2

271

-4.0

2.1

(0.9, 3.4)

<0.001*

Semaine 48

Valeur

265

23.1

271

19.6

Variation

265

-4.4

271

-6.2

2.2

(0.8, 3.6)

0.002*

CI – confidence interval.

DLSM – difference in least square means.

LOCF – Last Observation Carried Forward.

Scores ADAS-cog: une variation négative de la DLSM indique une amélioration du groupe patch transdermique de rivastigmine 13,3 mg/24 h par rapport au groupe patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h.

Scores ADCS-IADL: une variation positive de la DLSM indique une amélioration du groupe patch transdermique de rivastigmine 13,3 mg/24 h par rapport au groupe patch transdermique de rivastigmine 9,5 mg/24 h.

N est le nombre de patients disposant d'un examen initial (dernier examen pendant la phase «open-label») avec au moins un examen post-situation initiale (pour le LOCF).

La DLSM, le 95% CI, et la valeur p se basent sur le modèle de l'ANCOVA (analyse de covariance), ajusté au pays et à la valeur initiale du score ADAS-cog.

* p<0.05

Pharmacocinétique

Absorption

L'absorption de la rivastigmine fournie par Rivastigmin Zentiva Patch est lente. Après la première dose, elle apparaît dans le plasma dans un délai d'environ 0.5-1 heure. Les concentrations s'élèvent ensuite lentement et atteignent typiquement après 8 heures des valeurs proches du pic maximal, tandis que les taux plasmatiques maximaux effectifs (Cmax) sont souvent observés bien plus tard (10-16 h). Après avoir atteint le pic de concentration maximale, les taux redescendent progressivement durant le reste de l'intervalle posologique de 24 heures. Après plusieurs doses [à l'état d'équilibre (steady state)], les concentrations plasmatiques diminuent d'abord lentement lors du changement de patch, pendant 40 minutes en moyenne, avant que l'absorption à partir du nouveau patch ne dépasse l'élimination. Les taux plasmatiques remontent alors pour atteindre un nouveau pic de concentration maximale 8 heures plus tard. À l'état d'équilibre, la concentration plasmatique minimale équivaut à environ 50% du pic de concentration maximale. Ce point diffère par rapport à l'administration par voie orale, au cours de laquelle les concentrations redescendent pratiquement au niveau zéro entre deux prises. Cette courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est observée pour toutes les doses, du patch de rivastigmine de 4.6 mg/24 h jusqu'au patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h cm2. L'exposition de la rivastigmine (Cmax et AUC) augmente de manière plus que proportionnelle avec les doses croissantes des patches, même si c'est dans une moindre mesure qu'avec les formes orales. Par rapport au patch de rivastigmine de 4.6 mg/24 h, l'AUC de la rivastigmine sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était supérieure d'un facteur 2.6. L'indice de fluctuations (FI) mesure la différence relative entre les valeurs peak et trough (Cmax-Cmin)/Cavg) et se situait respectivement vers 0.57 et 0.77 avec les patches, ce qui constitue une fluctuation nettement plus faible entre les valeurs plasmatiques minimales et maximales par rapport à celle observée avec les formes orales (FI = 3.96 sous 6 mg/j et 4.15 sous 12 mg/j). Comme on a pu l'observer à l'aide du Compartmental Modeling, l'exposition sous patch transdermique de rivastigmine de 9.5 mg/24 h était à peu près équivalente à celle d'une dose orale de 6 mg 2×/j (i.e. 12 mg/j).

Dans un essai avec une dose unique, au cours duquel le patch de rivastigmine était directement comparé à la forme orale, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques (normalisés pour la dose/kg de poids corporel) de la rivastigmine était de 43% pour la Cmax et de 49% pour l'AUC0-24 h après l'application du patch transdermique, contre respectivement 74% et 103% après l'administration de capsules par voie orale. Dans un essai de steady state chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer recevant des doses répétées de rivastigmine, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques était plus faible avec le patch transdermique qu'avec les capsules per os. La variabilité d'un patient à l'autre était au maximum de 45% pour la Cmax et de 43% pour l'AUC0-24 h sous patch, contre 71% et 73% respectivement sous traitement oral.

Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, on a observé une corrélation entre l'exposition au médicament à l'état d'équilibre (rivastigmine et le métabolite NAP226-90) et le poids corporel. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations à l'état d'équilibre seraient environ deux fois plus élevées que chez un patient de 35 kg et elles seraient proches de la moitié de celles mesurées chez un patient ayant un poids de l'ordre de 100 kg. Les effets des concentrations du médicament sur le poids corporel indiquent que les patients ayant un poids corporel très faible doivent être étroitement surveillés lors des augmentations de doses (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La libération de rivastigmine par le patch transdermique durant la période d'application de 24 heures s'est déroulée sans problèmes et a atteint les 50%.

Différences de concentrations plasmatiques en fonction des différents sites d'application

L'exposition (AUC) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) était la plus grande lorsque le patch transdermique de rivastigmine était placé au haut du dos, sur la poitrine ou au niveau du bras. Si aucun de ces sites n'est envisageable, une application sur l'abdomen ou la cuisse est possible. Le médecin doit cependant être conscient que les concentrations plasmatiques de rivastigmine seront inférieures d'environ 20-30% lorsque les patches sont appliqués dans ces autres localisations.

L'accumulation plasmatique de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 sous patch transdermique de rivastigmine était négligeable chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si l'on excepte des taux plasmatiques supérieurs au deuxième jour par rapport au premier.

Distribution

La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1.8 et 2.7 l/kg.

Métabolisme

La rivastigmine est métabolisée rapidement et pratiquement complètement avec une demi-vie plasmatique d'environ 3.4 h après le retrait du patch transdermique. L'élimination est limitée par le taux d'absorption (cinétique flip-flop), ce qui explique la t½ plus longue après le patch transdermique (3.4 h) par rapport à celle qui suit l'administration orale ou intraveineuse (1.4-1.7 h). La rivastigmine est principalement métabolisée par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (<10%). À partir d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 ne peut être attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure. Suite à l'administration de 0.2 mg i.v., la clearance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2.7 mg i.v. Ceci est en accord avec la pharmacocinétique disproportionnée, non linéaire et reposant sur la saturation de l'élimination de la rivastigmine.

Le rapport du métabolite et de la substance de base (AUC) était d'environ 0.7 après le patch transdermique versus 3.5 après l'administration orale. Cela montre que le principe actif subit un métabolisme beaucoup moins important après l'application par voie cutanée. Après l'application d'un patch transdermique, la formation de NAP226-90 est moins importante. Ceci tient probablement à l'absence de métabolisme présystémique (effet de premier passage à travers le foie).

Élimination

La rivastigmine sous forme inchangée n'est retrouvée dans les urines qu'à l'état de traces; les métabolites sont principalement éliminés par voie rénale. Après l'administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (>90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé dans les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été faite avec patch transdermique de rivastigmine chez les patients avec insuffisance hépatique. Après l'administration orale de la rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax était environ 60% supérieure et l'AUC plus de deux fois plus élevée que chez les patients sains. Après une dose orale unique de 3 mg ou après plusieurs doses orales de 6 mg deux fois par jour, la clairance orale moyenne de la rivastigmine est environ 60-65% plus faible chez les patients avec insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child Pugh 5-6) ou insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child Pugh 7-9) (au total, n = 10 patients avec insuffisance hépatique, confirmée par biopsie) que chez les sujets sains (n = 10). Ces modifications pharmacocinétiques n'ont aucune influence sur l'incidence ou la gravité des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été faite avec Rivastigmin Zentiva Patch chez les patients avec insuffisance rénale. Partant de l'analyse de population, la clairance de la créatinine n'a eu aucune influence nette sur les concentrations en rivastigmine ou ses métabolites à l'état d'équilibre (steady state). Chez les patients avec insuffisance rénale, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

L'âge n'a aucune influence sur l'exposition à la rivastigmine chez les patients atteints d'Alzheimer et traités par patch transdermique de rivastigmine.

Données précliniques

Toxicité à long terme

Les études de toxicité après administration orale et topique répétée, réalisées chez le rat, la souris, le lapin, le chien et le cobaye ont uniquement mis en évidence une exagération des effets pharmacologiques. Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal, la posologie orale et topique étant limitée en raison de la sensibilité élevée à une stimulation cholinergique des espèces animales utilisées.

Génotoxicité

Suite à une série de tests standard in vivo (mutation génique, lésions primaires du DNA, aberrations chromosomiques), la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène. Dans des tests à la recherche d'aberrations chromosomiques in vitro, on a observé à des doses très élevées une très légère augmentation du nombre de cellules comportant des aberrations chromosomiques. Comme les tests d'aberrations chromosomiques in vivo, beaucoup plus significatifs, n'ont cependant indiqué aucune activité clastogène, on doit admettre que les résultats positifs obtenus lors des essais in vitro ne constituent en fait que des faux positifs. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.

Carcinogénicité

Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris par voie topique et orale et le rat par voie orale aux doses maximales tolérées. L'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée pour les capsules ou les patches transdermiques chez l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Des essais par voie orale chez des rattes et des lapines gestantes avec des doses allant jusqu'à 2.3 mg base/kg/j n'ont montré aucun indice en faveur d'un potentiel tératogène de la rivastigmine. De même, aucun effet délétère sur la fertilité et la capacité de procréer, ni de retards de croissance ou de troubles du développement in utero ou postpartum n'ont été observés chez les rattes jusqu'à 1.1 mg base/kg/j. Aucune étude spécifique à l'application transdermique n'a été réalisée chez des animaux en gestation.

Tolérance locale

Aucune phototoxicité n'a été observée avec les patches transdermiques de rivastigmine et ceux-ci ont été classés comme non sensibilisants. Dans d'autres essais de toxicité cutanée chez des animaux de laboratoire, une légère irritation de la peau a été constatée chez les animaux testés, y compris chez les animaux témoins. Dans une étude sur le lapin, un faible potentiel d'irritation oculaire/muqueuse a été observé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Remarques particulières

Incompatibilités

Pour assurer une bonne adhérence du patch, il convient de ne pas appliquer de crèmes, de lotions ou de poudres au niveau du site d'application.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à 15-30°C.

Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ne retirer le patch transdermique du sachet qu'au moment de l'application.

Numéro d’autorisation

62917 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Mise à jour de l’information

Octobre 2020.

Utilisation de ces informations

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