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Lynparza Filmtabletten 150mg 2x 56 Stück

Informations professionnelles

Composition

Principes actifs

Olaparibum.

Excipients

Excipiens pro compresso obducto.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 100 mg et 150 mg d'olaparib.

Lynparza 100 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés jaunes (foncé), ovales, biconvexes, portant l'inscription «OP 100» sur une face.

Lynparza 150 mg comprimés pelliculés sont des comprimés pelliculés verts/gris, ovales, biconvexes, portant l'inscription «OP 150» sur une face.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de l'ovaire

Patientes nouvellement diagnostiquées

Monothérapie

Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (monothérapie) du cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé (stade FIGO III et IV) avec une mutation du gène BRCA chez les patientes en rémission complète ou partielle suite à une première ligne de chimiothérapie (néo)adjuvante à base de platine.

Traitement en association avec le bévacizumab

Les comprimés pelliculés Lynparza, en association avec le bévacizumab (posologie de bévacizumab, voir «Posologie/Mode d'emploi»), sont indiqués pour le traitement d'entretien du cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé (stades FIGO III et IV) avec une mutation BRCA ou une autre déficience de la recombinaison homologue (HRD) associée à une instabilité génomique (Test HRD voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets») chez les patientes en rémission complète ou partielle suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine et de taxane associée au bévacizumab.

Patientes présentant un cancer en récidive sensible au platine

Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (monothérapie) du cancer séreux de haut grade de l'ovaire, avancé, récidivant et sensible au platine, chez les patientes en rémission complète ou partielle suite à une chimiothérapie à base de platine.

Cancer du sein

Cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation gBRCA

Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués en monothérapie pour le traitement adjuvant chez les patients adultes atteints d'un cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation gBRCA ayant été traités auparavant par une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation gBRCA

Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués en monothérapie comme traitement du cancer du sein HER2 négatif métastatique chez les patients porteurs d'une mutation gBRCA qui ont été traités auparavant par une anthracycline et un taxane (à condition qu'il n'y ait pas de contre-indications) dans un contexte néoadjuvant, adjuvant ou métastatique. Les patients présentant un cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs doivent avoir développé une progression sous traitement endocrinien approprié préalable ou être considérés comme étant non éligibles pour un traitement endocrinien.

Adénocarcinome du pancréas

Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués pour le traitement d'entretien (monothérapie) de l'adénocarcinome du pancréas métastatique avec une mutation du gène gBRCA chez les patients adultes dont la maladie n'a pas progressé pendant au moins 16 semaines d'une première ligne de chimiothérapie à base de platine (voir «Propriétés/Effets»).

Cancer de la prostate

Les comprimés pelliculés Lynparza sont indiqués en monothérapie pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration chez les patients adultes porteurs d'une mutation BRCA (germinale et/ou somatique) dont la maladie a progressé après un traitement antérieur par un nouvel agent hormonal (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Lynparza doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en oncologie.

Pour les indications impliquant le dépistage de mutations délétères ou présumées délétères du gène BRCA:

Le statut mutationnel du gène BRCA doit être mis en évidence par un laboratoire expérimenté au moyen d'une méthode de test validée (BRCA = breast cancer susceptibility gene).

Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie à base de platine (monothérapie):

Une confirmation de la présence d'une mutation du gène BRCA (mise en évidence dans le tissu tumoral ou dans la lignée germinale) est nécessaire avant d'instaurer le traitement par Lynparza.

Cancer de l'ovaire nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie à base de platine et de taxane (traitement en association avec le bévacizumab):

Une confirmation de la présence d'une mutation BRCA ou d'une autre HRD associée à une instabilité génomique est nécessaire avant d'instaurer le traitement par Lynparza chez une patiente. La HRD associée à une instabilité génomique doit être mise en évidence au moyen d'une méthode de test validée (voir «Propriétés/Effets»).

Traitement adjuvant du cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation gBRCA:

Une confirmation de la présence d'une mutation du gène BRCA dans la lignée germinale est nécessaire chez les patients présentant un cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation BRCA avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza.

Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation gBRCA:

Une confirmation de la présence d'une mutation germinale du gène BRCA (gBRCA) est nécessaire chez les patients présentant un cancer du sein métastatique HER2 négatif avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza.

Cancer du pancréas métastatique après une première ligne de chimiothérapie à base de platine:

Une confirmation de la présence d'une mutation germinale du gène BRCA (gBRCA) est nécessaire chez les patients présentant un cancer du pancréas métastatique avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza.

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm):

Une confirmation de la présence d'une mutation du gène BRCA est nécessaire avant d'instaurer le traitement par les comprimés pelliculés Lynparza (à partir d'ADN tumoral d'un échantillon de tissu ou d'ADN de lignée germinale) (voir «Efficacité clinique»). Les patients qui reçoivent Lynparza doivent, en outre, recevoir un traitement par suppression androgénique (TSA) (voir étude PROfound à la rubrique «Propriétés/Effets – Efficacité clinique»).

Posologie usuelle

La dose recommandée d'olaparib est de 300 mg (deux comprimés pelliculés à 150 mg) deux fois par jour (soit une dose totale de 600 mg par jour). Les comprimés dosés à 100 mg servent uniquement à l'ajustement posologique et ne doivent pas être utilisés pour obtenir une dose unique de 300 mg en raison d'une éventuelle exposition accrue à l'olaparib. Les comprimés pelliculés Lynparza peuvent être pris indépendamment de la prise de nourriture. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers. Ils ne doivent être ni écrasés, ni fractionnés, ni mâchés.

Traitement en association avec le bévacizumab

La posologie du bévacizumab est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines (selon l'étude PAOLA-1, voir rubrique Propriétés/Effets – Efficacité clinique).

Durée du traitement

Traitement d'entretien du cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé nouvellement diagnostiqué, après une première ligne de chimiothérapie:

Chez les patientes présentant un cancer séreux de haut grade de l'ovaire avancé, le traitement par Lynparza peut être poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à la progression tumorale. Le traitement devrait être arrêté chez les patientes qui sont en rémission complète après 2 ans (aucun signe radiologique de tumeur). Les patientes présentant des signes de maladie après 2 ans de traitement qui, selon l'avis du médecin traitant, pourraient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement, peuvent être traitées au-delà de 2 ans.

Le bévacizumab peut être administré pendant une durée maximale de 15 mois (voir rubrique Propriétés/Effets – Efficacité clinique).

Traitement adjuvant du cancer précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation gBRCA:

Il est recommandé de traiter les patients pendant 1 an au total ou jusqu'à la survenue d'une récidive de la maladie, en fonction de ce qui survient en premier lieu.

Les patients atteints de cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs doivent poursuivre la thérapie endocrinienne concomitante conformément aux lignes directrices locales.

Cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine, cancer du sein métastatique HER2 négatif, cancer du pancréas métastatique et cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Il est recommandé de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente. Il n'existe pas de données sur un re-traitement par Lynparza après une nouvelle rechute (voir «Propriétés/Effets»).

Prise retardée

Si la prise d'une dose de Lynparza a été oubliée, la dose normale suivante doit être prise au moment prévu.

Ajustement de la posologie

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Pour diminuer les effets indésirables, le traitement par Lynparza peut être interrompu jusqu'à la régression des symptômes. Le traitement peut ensuite être poursuivi à la même posologie. En cas de réapparition des effets indésirables, le traitement par Lynparza doit à nouveau être interrompu et il convient d'envisager un ajustement de la posologie (voir «Effets indésirables»).

Il est recommandé de passer à 250 mg deux fois par jour (soit un comprimé pelliculé à 150 mg et un comprimé pelliculé à 100 mg) (correspondant à une dose quotidienne totale de 500 mg).

Si un nouvel ajustement de la dose est nécessaire, une diminution de la dose à 200 mg deux fois par jour (soit deux comprimés pelliculés à 100 mg) (correspondant à une dose quotidienne totale de 400 mg) est recommandée.

Co-administration avec des inhibiteurs du CYP3A

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée et l'utilisation d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Si la co-administration d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A est indispensable, il est recommandé de réduire la dose de Lynparza à 100 mg (un comprimé pelliculé à 100 mg) deux fois par jour (équivalent à une dose totale quotidienne de 200 mg) avec un inhibiteur puissant du CYP3A ou à 150 mg (un comprimé pelliculé à 150 mg) deux fois par jour (correspondant à une dose totale quotidienne de 300 mg) avec un inhibiteur modéré du CYP3A (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31-50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 200 mg (deux comprimés pelliculés à 100 mg) deux fois par jour (correspondant à une dose quotidienne totale de 400 mg). Il n'existe aucune étude relative à la sécurité et à la pharmacocinétique de Lynparza chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine ≤30 ml/min), c'est pourquoi l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez ces patients. Lynparza peut être administré sans ajustement de la posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51-80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Lynparza peut être administré sans ajustement de la posologie chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), car la sécurité et la pharmacocinétique n'ont pas été établies chez ces patients.

Patients âgés (≥65 ans)

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés. Les données cliniques sont limitées concernant l'emploi chez les patients âgés de 75 ans ou plus.

Enfants et adolescents

Lynparza n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients.

Grossesse/allaitement.

Mises en garde et précautions

Toxicité hématologique

Une toxicité hématologique a été observée chez des patients traités par Lynparza incluant anémie, neutropénie, thrombocytopénie et lymphopénie. Les patients ne doivent pas débuter le traitement par Lynparza avant de s'être rétablis des effets toxiques hématologiques induits par une chimiothérapie antérieure (les taux d'hémoglobine, de plaquettes et de neutrophiles doivent être compris dans l'intervalle des valeurs normales ou être de grade CTCAE 1). La détermination initiale de la numération formule sanguine complète, suivie d'une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis de façon périodique (voir «Effets indésirables»).

Si un patient développe une toxicité hématologique sévère ou nécessite de manière répétée des transfusions sanguines, le traitement par Lynparza doit être interrompu. Si les paramètres sanguins restent anormaux après 4 semaines d'interruption du traitement par Lynparza, il est recommandé de réaliser des examens hématologiques appropriés.

Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

Sous traitement par l'olaparib, un syndrome myélodysplasique (SMD) et/ou une leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été observés, et la majorité des cas ont été fatals (voir «Effets indésirables»). Si le SMD et/ou la LAM sont confirmés pendant le traitement par Lynparza, il est recommandé d'arrêter le traitement par Lynparza et de traiter le patient de façon appropriée.

Pneumopathie

Des cas de pneumopathie ont été rapportés chez un petit nombre de patients (<1 %) recevant Lynparza. Les cas de pneumopathie rapportés ne présentaient pas de profil clinique uniforme et leur interprétation était rendue difficile par la présence d'un certain nombre de facteurs de prédisposition (cancer et/ou métastases pulmonaires, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme et/ou traitement antérieur par chimiothérapie et radiothérapie). Dans des études cliniques portant sur Lynparza en association avec d'autres traitements, une issue fatale a été rapportée dans certains cas. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes respiratoires tels que dyspnée, toux et fièvre ou de mise en évidence d'une anomalie radiologique au niveau du thorax, le traitement par Lynparza doit être interrompu et des examens doivent rapidement être réalisés. Si la pneumopathie est confirmée, le traitement par Lynparza doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée.

Pneumonie

Dans l'étude PROfound, une pneumonie (y compris pneumonie d'aspiration) est survenue chez 6,6 % des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui recevaient Lynparza associé à un traitement par suppression androgénique (TSA), contre 3,1 % des patients qui recevaient un nouvel agent hormonal (NAH) associé à un TSA. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d'une pneumonie et être traités de manière appropriée.

Événements thromboemboliques veineux et embolie pulmonaire

Des événements thromboemboliques veineux, y compris embolie pulmonaire, sont survenus chez des patients traités par Lynparza. En présence de cancer de l'ovaire et de la prostate, des taux d'incidence d'embolie pulmonaire plus élevés étaient observés lorsque Lynparza était administré en association avec le bévacizumab ou un TSA, en comparaison avec un traitement de bévacizumab en monothérapie ou un traitement associant NAH et TSA.

Dans le cadre de l'étude PAOLA-1, des événements thromboemboliques veineux, y compris des embolies pulmonaires, ont été observés plus fréquemment dans le bras olaparib/bévacizumab (5 %) que dans le bras placebo/bévacizumab (2 %) (voir «Effets indésirables»).

Des événements thromboemboliques veineux, y compris des embolies pulmonaires sont survenus chez 7,8 % des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui recevaient Lynparza associé à un TSA, contre 3,1 % des patients qui recevaient un NAH associé à un TSA dans le cadre de l'étude PROfound.

Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire et être traités en conséquence, ce qui peut inclure une anticoagulation à long terme si elle est cliniquement indiquée.

Interactions avec d'autres médicaments

L'administration concomitante de Lynparza avec des modulateurs puissants ou modérés du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Traitement en association avec le bévacizumab

En cas d'utilisation de Lynparza en association avec le bévacizumab, il faut se référer aux autres mises en garde et précautions mentionnées dans l'information professionnelle du bévacizumab (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Les études cliniques portant sur l'olaparib en association avec d'autres médicaments anticancéreux, y compris les agents endommageant l'ADN, indiquent une potentialisation et une prolongation de la toxicité myélosuppressive. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n'est pas adaptée pour une association avec d'autres médicaments anticancéreux.

Effet d'autres médicaments sur Lynparza

Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A

Les CYP3A4/5 sont les isoenzymes principalement responsables de la clairance métabolique de l'olaparib. L'administration concomitante d'olaparib et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) conduit à une augmentation de la Cmax de 42 % et à une augmentation de l'ASC de 170 %. Par conséquent, l'administration concomitante d'olaparib et d'itraconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A comme p.ex. la télithromycine, la clarithromycine, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir et le télaprévir n'est pas recommandée. La prise concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs de protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat n'est pas non plus recommandée.

L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inhibiteurs modérés du CYP3A comme p.ex. la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole et le vérapamil n'est pas recommandée.

S'il est nécessaire d'administrer simultanément des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, il faut réduire la dose d'olaparib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Par ailleurs, il est recommandé de ne pas consommer de jus de pamplemousse pendant le traitement par olaparib.

Inducteurs puissants et modérés du CYP3A

L'administration concomitante d'olaparib et d'un inducteur puissant du CYP3A (rifampicine) a conduit à une baisse de la Cmax de 71 % et de l'ASC de 87 %. Pour cette raison, il est possible que les inducteurs du CYP3A puissent entraîner une baisse notable de l'efficacité clinique de l'olaparib. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs puissants comme p.ex. la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine, la carbamazépine, la névirapine, le phénobarbital et le millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.

L'utilisation concomitante d'olaparib et d'inducteurs modérés du CYP3A comme p.ex. le bosentan, l'éfavirenz, l'étravirine et le modafinil, n'est pas recommandée.

Effet de Lynparza sur d'autres médicaments

Interactions CYP

Tant l'induction que l'inhibition du CYP3A4 ont été démontrées in vitro, mais des simulations pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) et des données cliniques indiquent que l'olaparib inhibe faiblement le CYP3A in vivo. Par conséquent, la prudence est requise lorsque des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats à marge thérapeutique étroite (p.ex. simvastatine, ciclosporine, alcaloïdes de l'ergot de seigle, fentanyl, sirolimus, tacrolimus et quétiapine) sont utilisés avec l'olaparib.

In vitro, l'induction des CYP1A2 et 2B6 par l'olaparib a été mise en évidence, le CYP2B6 étant le plus susceptible d'être induit de façon cliniquement significative. En cas d'administration concomitante, l'olaparib peut donc réduire l'exposition aux substrats métabolisés par ces enzymes.

Interactions entre l'olaparib et les protéines de transport

In vitro, il a été montré que l'olaparib est un inhibiteur de l'OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K. L'importance clinique de ces observations est inconnue, mais il n'est pas exclu que l'olaparib augmente l'exposition des substrats de l'OATP1B1 (p.ex. bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l'OCT1 (p.ex. metformine), de l'OTC2 (p.ex. créatinine sérique), de l'OAT3 (p.ex. furosémide et méthotrexate), du MATE1 (p.ex. metformine et cisplatine) et du MATE2K (p.ex. metformine). La prudence est notamment recommandée lorsque Lynparza est administré en association avec des statines.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'olaparib est contre-indiqué pendant la grossesse en raison de son potentiel tératogène et clastogène (voir «Données précliniques»). Aucune étude n'a été conduite chez les femmes enceintes.

Si une grossesse survient chez une patiente ou chez la partenaire d'un patient de sexe masculin sous Lynparza, il faut l'informer du risque potentiel pour le fœtus et du risque de fausse couche.

Contraception et test de grossesse

Les femmes aptes à procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Lynparza et pendant un mois après la dernière prise de Lynparza. Un test de grossesse doit être effectué chez toutes les femmes aptes à procréer avant le traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et un mois après la dernière prise.

D'après les résultats des études de toxicité génétique et de reproduction chez l'animal, les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode contraceptive fiable quand ils ont des rapports sexuels avec une femme enceinte ou en âge de procréer pendant le traitement et dans les trois mois qui suivent la dernière prise de Lynparza. Pendant le traitement et dans les trois mois qui suivent la dernière prise de Lynparza, les patients de sexe masculin ne doivent pas faire de dons de sperme.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration de Lynparza à des femmes qui allaitent. Il n'y a pas d'études, ni chez l'animal ni chez la femme qui allaite, sur l'excrétion de l'olaparib dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Lynparza et pendant un mois après la dernière prise.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Pendant le traitement par Lynparza, une asthénie, une fatigue et des vertiges ont toutefois été rapportés. En cas d'apparition de ces symptômes, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité se base sur les données regroupées de 4098 patients avec des tumeurs solides qui ont été traités par Lynparza sous forme de comprimés pelliculés ou de capsules en monothérapie.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques portant sur l'olaparib en monothérapie étaient des nausées (59 %), des vomissements (30 %), des diarrhées (23 %), une dyspepsie (11 %), une fatigue (52 %), des céphalées (16 %), une dysgueusie (14 %), une diminution de l'appétit (20 %), des vertiges (12 %), une anémie (34 %), une neutropénie (15 %), une leucopénie (12 %), une toux (14 %) et une dyspnée (12 %).

Sur la base des données de 535 patients, les différences notables suivantes ont été mises en évidence entre le profil de sécurité de Lynparza en association avec le bévacizumab et celui de Lynparza en monothérapie: taux plus élevés d'effets indésirables de grade ≥3 (58 % vs 41 %), d'effets indésirables graves (31 % vs 23 %) et d'effets indésirables qui ont conduit à l'arrêt (21 % vs 9 %), à l'interruption (54 % vs 39 %) ou à la diminution de la dose (42 % vs 21 %) du traitement.

Des différences importantes avec des taux plus élevés avec le traitement par Lynparza en association avec le bévacizumab ont été observées pour les effets indésirables suivants: Hypertension, inflammation des muqueuses et protéinurie (voir tableau 2).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pour Lynparza en monothérapie et sont rapportés selon la terminologie MedDRA, par classes de systèmes d'organes. Au sein des classes de systèmes d'organes, les différents effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité.

Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares y compris cas isolés (<1/10 000).

Tableau 1: Tableau des effets indésirables de Lynparza en monothérapie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquents

syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie aiguë myéloïde (LAM)a

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents

anémiea (34 %; grade ≥3: 15 %), neutropéniea (15 %; grade ≥3: 5,2 %), leucopéniea (12 %; grade ≥3: 2,6 %)

Fréquents

lymphopéniea, thrombocytopéniea

Occasionnels

augmentation du volume corpusculaire moyen

Affections du système immunitaire

Occasionnels

hypersensibilitéa

Rares

angio-œdème*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents

diminution de l'appétit (20 %; grade ≥3: 0,6 %)

Affections du système nerveux

Très fréquents

céphalées (16 %; grade ≥3: 0,3 %), dysgueusie (14 %; grade ≥3: pas de données), vertiges (12 %; grade ≥3: 0,2 %)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents

touxa (14 %, grade ≥3: 0,1 %), dyspnéea (12 %; grade ≥3: 1,1 %)

Occasionnels

pneumopathiea

Affections vasculaires

Fréquents

embolie pulmonaire, thromboembolie (veineuse)a

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

nausées (59 %; grade ≥3: 1,4 %), vomissements (30 %; grade ≥3: 1,6 %), diarrhée (23 %; grade ≥3: 1,0 %) et dyspepsie (11 %; grade ≥3: <0,1%).

Fréquents

douleur abdominale haute et stomatitea

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

éruption cutanéea

Occasionnels

dermatitea

Rares

érythème noueux

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents

augmentation de la créatininémie (voir paragraphe ci-dessous)

Troubles généraux

Très fréquents

fatigue (y compris asthénie) (52 %; grade ≥3: 4,2 %)

Fréquents

œdèmes périphériques

Tableau 2: Tableau des différences majeures en termes d'effets secondaires pour Lynparza en association avec le bevacizumab par rapport à Lynparza en monothérapie.

Affections vasculaires

Très fréquents

hypertension artérielle (46 % vs 3 %; hypertension artérielle de grade ≥3 19 % vs 1 %; hypertension artérielle grave 9 % vs 0 %)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents

protéinurie de grade ≥3 (0,9 % vs 0,3 %)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents

inflammations des muqueuses de grade ≥3 (1,1 % vs 0 %)

a Le SMD/la LAM inclut les termes préférés suivants: leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde;

L'anémie inclut les termes préférés suivants: anémie, anémie macrocytaire, érythropénie, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine, anémie normocytaire et diminution du nombre de globules rouges;

la neutropénie inclut les termes préférés suivants: neutropénie fébrile, neutropénie, infection neutropénique, septicémie neutropénique et diminution du nombre de neutrophiles;

la thrombocytopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de plaquettes et thrombocytopénie;

la leucopénie inclut les termes préférés suivants: leucopénie et diminution du nombre de globules blancs;

la lymphopénie inclut les termes préférés suivants: diminution du nombre de lymphocytes et lymphopénie;

l'hypersensibilité inclut les termes préférés suivants: hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité;

la dysgueusie inclut les termes préférés suivants: dysgueusie et trouble du goût;

la toux inclut les termes préférés suivants: toux et toux productive;

la dyspnée inclut les termes préférés suivants: dyspnée et dyspnée d'effort;

stomatite inclut les termes préférés suivants: ulcère aphteux, ulcération buccale et stomatite.

la pneumopathie inclut les termes préférés suivants: pneumopathie et pneumopathie interstitielle;

la thromboembolie (veineuse) inclut les termes préférés suivants: embolie, embolie pulmonaire, thrombose, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines caves et thrombose veineuse;

l'éruption cutanée inclut les termes préférés suivants: érythème, éruption cutanée exfoliative, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse;

la dermatite inclut les termes préférés suivants: dermatite et dermatite allergique.

* Observé après la mise sur le marché.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Syndrome myélodysplasique/leucémie aiguë myéloïde

Le SMD/la LAM sont survenus dans le cadre des études cliniques, toutes indications confondues, chez les patients pendant le traitement par l'olaparib et durant la période d'observation consécutive à long terme de la survie globale (y compris les cas relevés activement) avec une fréquence de <1,5 %.

Les patients présentaient plusieurs facteurs favorisant potentiellement le développement de SMD/LAM, p.ex. chimiothérapie antérieure à base de platine ou d'autres d'agents endommageant l'ADN. Dans la majorité des cas, les notifications concernaient des patients porteurs de la mutation germinale du gène BRCA et certains patients présentaient dans leurs antécédents une affection cancéreuse supplémentaire ou une dysplasie médullaire.

Une incidence plus élevée de SMD/LAM a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCAm, récidivant et sensible au platine, qui avaient reçu au moins deux lignes de chimiothérapie à base de platine et qui avaient été traitées par le traitement à l'étude jusqu'à la progression de la maladie (étude SOLO2, durée médiane de l'exposition à l'olaparib 2,3 ans). Durant la période d'observation de 5 ans, la fréquence du SMD/de la LAM était de 8,2 % dans le groupe olaparib et de 4,0 % dans le groupe placebo. Dans le bras olaparib, 7 cas (3,6 %) de SMD/LAM sont survenus pendant le traitement et 9 cas (4,6 %) après l'arrêt de l'olaparib, alors que dans le groupe placebo, tous les cas ont été rapportés après l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients ayant contracté le SMD/la LAM ont été traités par Lynparza entre < 6 mois et > 4 ans. Le risque de contracter un SMS/une LAM était de 1,2 % après une période d'observation de 5 ans dans un contexte de première ligne de traitement lorsqu'un traitement d'entretien par l'olaparib d'une durée de 2 ans avait été administré après un traitement par chimiothérapie à base de platine (étude SOLO1).

Toxicité hématologique

Dans les études cliniques, l'anémie était l'effet indésirable de grade CTCAE ≥3 le plus fréquent (17 %), et elle se manifestait généralement pour la première fois au cours des trois premiers mois de traitement. Dans le cadre d'études cliniques évaluant les comprimés d'olaparib, 20,9 % des patients traités par l'olaparib ont reçu une transfusion sanguine, 22,3 % un traitement par un médicament antianémique et 3,9 % un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse. Un rapport exposition-effet entre l'olaparib et la baisse de l'hémoglobine a été mis en évidence.

Dans le cadre des études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence des modifications (baisse) de ≥2 grades CTCAE par rapport aux valeurs initiales était de 20 % pour l'hémoglobine, de 15 % pour le nombre absolu de neutrophiles, de 5 % pour les plaquettes, de 25 % pour les lymphocytes et de 20 % pour les leucocytes (tous les pourcentages sont approximatifs).

La fréquence des augmentations du volume corpusculaire moyen initialement de faible à normal jusqu'à une valeur supérieure à la normale était d'env. 51 %. Les niveaux semblaient revenir à la normale après l'arrêt de l'olaparib et ne semblaient pas avoir de conséquences cliniques.

La détermination initiale de la numération formule sanguine complète suivie d'une surveillance mensuelle est recommandée au cours des 12 premiers mois de traitement, puis périodiquement, afin de rechercher des changements cliniquement significatifs de ces paramètres au cours du traitement qui pourraient nécessiter une interruption du traitement ou une diminution de la dose et/ou un traitement supplémentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Créatininémie

Dans les études cliniques portant sur Lynparza en monothérapie, la fréquence de l'augmentation de la créatinine dans le sang de grade CTCAE 1 (de >ULN à 1,5 ULN) était d'env. 77 % et de grade CTCAE ≥2 (de >1,5 fois ULN à 5 ULN) d'env. 15 % par rapport aux valeurs initiales (ULN = Upper Limit of Normal, limite supérieure de la normale). Des données issues d'une étude contrôlée contre placebo, en double aveugle, ont mis en évidence une augmentation médiane de jusqu'à 23 % par rapport aux valeurs initiales. Cette augmentation est restée constante au fil du temps et elle est revenue à la valeur initiale après l'arrêt du traitement, sans conséquences cliniques apparentes. 92 % des patients avaient un grade CTCAE 0 à l'inclusion et 7 % un grade CTCAE 1 à l'inclusion.

Nausées et vomissements

En règle générale, la majorité des patients ont rapporté très tôt, au cours du premier mois de traitement par Lynparza, la première apparition des nausées. En règle générale, la plupart des patients ont rapporté tôt, au cours des deux premiers mois de traitement par Lynparza, la première apparition des vomissements. Vomissements et nausées étaient généralement de nature transitoire.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les symptômes d'un surdosage ne sont pas connus et il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par Lynparza. En cas de surdosage, il faut appliquer les mesures d'accompagnement général et un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XK01

Mécanisme d'action

L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies courantes.

Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Normalement, ces cassures double-brin de l'ADN sont réparées par la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert notamment des protéines BRCA1 et BRCA2 fonctionnelles. En cas d'altération de la HRR (p.ex. à cause de mutations pathogènes des gènes BRCA1/2 ou d'autres gènes ayant un rôle direct ou indirect dans la HRR), ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par HRR. Au lieu de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining), conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.

Sur des modèles in vivo ayant un déficit du gène BRCA, l'olaparib administré après un traitement à base de platine a entraîné un retard dans la progression tumorale et un allongement de la survie globale en comparaison avec le traitement à base de platine seul.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Cancer de l'ovaire avancé avec mutation du gène BRCA nouvellement diagnostiqué, après une première ligne de chimiothérapie (néo)adjuvante à base de platine (étude SOLO1)

L'étude SOLO1 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique évaluant l'efficacité en traitement d'entretien de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) dans le cancer séreux de haut grade (96 %) ou endométrioïde (2 %) de l'ovaire, des trompes de Fallope et péritonéal à stade avancé (stade FIGO III-IV) avec mutation du gène BRCA (BRCAm). 391 patientes en rémission (RC [rémission complète]) ou RP [rémission partielle]) suite à une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisées dans cette étude (randomisation selon un rapport 2:1: 260 olaparib et 131 placebo). Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur réponse à la première ligne de chimiothérapie à base de platine (RC ou RP). Le traitement a été poursuivi pendant 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie primaire. Chez les patientes qui sont restées en rémission clinique complète (aucun signe radiologique de tumeur), la durée maximale du traitement était de 2 ans. Les patientes qui présentaient des signes de tumeur stable (aucun signe de progression de la maladie) pouvaient continuer à recevoir Lynparza au-delà des 2 ans.

L'identification de la mutation BRCA a été effectuée soit par une analyse sur la lignée germinale dans le sang avec un test central ou local, soit par un test sur un échantillon tumoral avec un test local.

Dans l'étude SOLO1, 389 patientes étaient porteuses d'une mutation germinale du gène BRCA et 2 d'une mutation somatique du gène BRCA.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient généralement bien équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 53 ans dans les deux bras. La plupart des patientes avaient un statut de performance ECOG de 0 (78%). Toutes les patientes avaient reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine; la réponse à la chimiothérapie antérieure à base de platine était complète chez 82% des patientes et partielle chez 18% des patientes. 93 % des patientes avaient été randomisées dans les 8 semaines suivant leur dernière dose de chimiothérapie à base de platine. 246 des 391 patientes avaient eu une chirurgie cytoréductive («debulking») primaire tandis que 137 des 391 patientes en avaient bénéficié après la chimiothérapie néoadjuvante. Le traitement a été divulgué chez 40% des patientes dans le bras placebo et chez 15 % des patientes dans le bras olaparib, la levée de l'aveugle ayant eu lieu dans la majorité des cas après la première progression et afin de pouvoir décider du traitement ultérieur.

Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression (évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors] 1.1), ou le décès. Le critère secondaire d'efficacité était, entre autres, la survie globale (SG).

Dans le cadre de l'étude, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence pour l'olaparib avec un hazard ratio (HR) de 0,30 par rapport au placebo (IC à 95% 0,23–0,41; p< 0,0001; médiane non atteinte pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo). Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patientes sans progression après 12, 24 et 36 mois était de respectivement 88%, 74% et 60% pour l'olaparib versus 51%, 35% et 27% pour le placebo; le temps médian d'observation était de 41 mois aussi bien dans le bras olaparib que dans le bras placebo. L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR).

Dans une autre analyse non spécifiée, après un temps d'observation médiane d'environ 5 ans, la PFS évaluée par le médecin investigateur a montré un HR de 0,33 (95% CI 0,25- 0,43) avec une médiane de 56,0 mois pour l'olaparib versus 13,8 mois pour le placebo.

Au moment de l'analyse, 55 patients sur 260 (21,2%) dans le bras olaparib et 27 patients sur 131 (20,6%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane n'avait été atteinte dans aucun des deux bras de l'étude à ce moment.

Cancer de l'ovaire avancé nouvellement diagnostiqué après une première ligne de chimiothérapie à base de platine; olaparib en association avec le bévacizumab (étude PAOLA-1)

L'étude PAOLA-1 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, comparant l'efficacité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) en association avec le bévacizumab (15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines par perfusion intraveineuse) à celle du placebo associé au bévacizumab pour le traitement d'entretien du cancer séreux de haut grade (96%) ou endométrioïde (2%) de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif à stade avancé (stade FIGO IIIB-IV, classification FIGO 1988) nouvellement diagnostiqué. L'étude ne comportait pas de bras de traitement par l'olaparib en monothérapie.

L'étude incluait 806 patientes (rapport de randomisation de 2:1: 537 olaparib/bévacizumab: 269 placebo/bévacizumab) qui ne présentaient pas de tumeur (no evidence of disease, NED) ou qui étaient en rémission complète (RC) ou en rémission partielle (RP) après la fin d'un traitement de première ligne associant une chimiothérapie à base de platine et de taxane au bévacizumab. Les patientes ont été stratifiées selon leur réponse au traitement de première ligne (moment de réalisation et résultat de la chirurgie cytoréductrice, et réponse à la chimiothérapie à base de platine et de taxane) et selon le statut tBRCAm, déterminé par un test local prospectif. Les patientes ont poursuivi le bévacizumab en traitement d'entretien et débuté un traitement par Lynparza au minimum 3 semaines et au maximum 9 semaines après l'administration de leur dernière dose de chimiothérapie. Le traitement par Lynparza a été poursuivi sur une durée allant jusqu'à 2 ans ou jusqu'à progression de la maladie sous-jacente. Les patientes qui, selon l'avis du médecin traitant, pouvaient tirer un bénéfice de la poursuite du traitement pouvaient être traitées au-delà de 2 ans. Le traitement par le bévacizumab pouvait être administré pendant une durée totale maximale de 15 mois, incluant la période d'administration avec la chimiothérapie et la période d'administration en traitement d'entretien.

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire active, des signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative et les patients ayant des antécédents ou une suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression médullaire étaient exclus de l'étude.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient dans l'ensemble équilibrées entre les deux bras. L'âge médian de la population totale était de 61 ans. La plupart des patientes (70%) dans les deux bras avaient un statut de performance ECOG de 0, 30% un statut de performance ECOG de 1. L'ovaire était la localisation de la tumeur primaire chez 86% des patientes. La plupart des patientes avaient été diagnostiquées au stade FIGO IIIC (63%), 30% avaient une maladie de stade IV. Toutes les patientes, à l'exception d'une, avaient reçu en première ligne un traitement à base de platine et taxane associé au bévacizumab. 51% des patientes avaient eu une chirurgie cytoréductrice primaire, 42% une chirurgie cytoréductrice intervallaire et 7% n'avaient pas eu de chirurgie cytoréductrice. L'inclusion des patientes dans l'étude ne dépendait pas du résultat de la chirurgie tumorale: 65% des patientes avaient obtenu une cytoréduction complète après une chirurgie primaire ou intervallaire et 35% avaient une maladie résiduelle macroscopique. Après le traitement de première ligne, 78% des patientes présentaient une réponse complète ou ne présentaient aucun signe de maladie et 22 % présentaient une réponse partielle.

La durée médiane du traitement par Lynparza était de 17,3 mois; le placebo a été administré pendant 15,6 mois. La durée médiane du traitement par le bévacizumab après la randomisation était de 11,0 mois dans le bras Lynparza et de 10,4 mois dans le bras placebo.

Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression, définie comme le délai entre la randomisation et la progression, évaluée selon les critères RECIST 1.1. modifiés, ou le décès. Les critères secondaires d'efficacité incluaient notamment la survie globale (SG) et le délai entre la randomisation et la seconde progression ou le décès (SSP2). Une évaluation tumorale selon les critères RECIST 1.1 a été effectuée au début de l'étude puis toutes les 24 semaines (TDM/IRM à 12 semaines en cas de progression clinique ou augmentation du CA-125) jusqu'à 42 mois ou jusqu'à progression radiologique objective de la tumeur. Pour la SSP, le temps de suivi médian au moment de l'analyse primaire de la SSP (DCO 22 mars 2019) était de 22,7 mois dans le bras olaparib et de 24,0 mois dans le bras placebo.

Dans la population totale de l'étude, une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur a été mise en évidence avec l'olaparib/bévacizumab par rapport au placebo/bévacizumab (HR 0,59; IC à 95% 0,49-0,72, p<0,0001, avec une médiane de 22,1 mois pour l'olaparib/bévacizumab vs 16,6 mois pour le placebo/bévacizumab). Selon les estimations de Kaplan–Meier, la proportion de patientes sans progression après 12 et 24 mois était de 78% et 46% pour le bras olaparib/bévacizumab versus 66% et 28% pour le bras placebo/bévacizumab. L'évaluation de la SSP par le médecin investigateur a été confirmée par une analyse en aveugle effectuée par un comité de revue radiologique indépendant (BICR). Les analyses en sous-groupe ont révélé qu'un bénéfice clinique en termes de SSP était limité aux patients dont la tumeur présentait une mutation BRCA ou une autre déficience de recombinaison homologue (HRD) associée à une instabilité génomique. Les résultats d'efficacité de l'analyse en sous-groupes définis par les biomarqueurs sont présentés dans le Tableau 3. Alors que le statut mutationnel tBRCA a été déterminé avec un test local et était disponible au moment de la randomisation, le statut HRD déterminé lors d'analyses effectuées au préalable a été confirmé rétrospectivement par le test centralisé effectué sur les échantillons tumoraux disponibles. Le statut HRD a été déterminé par le test Myriad myChoice® et était positif en présence d'un score d'instabilité génomique (GIS) ≥42.

Tableau 3: analyse en sous-groupes définis par les biomarqueurs de la SSP – étude PAOLA-1

Sous-groupe

Olaparib/bévacizumab(N = 537)

Placebo/bévacizumab(N = 269)

Statut mutationnel tBRCAa

tBRCAm

Nombre d'événements/nombre total de patientes (%)

44/161 (27)

48/80 (60)

SSP médiane (mois)

37,2

22,0

HR (IC à 95 %)

0,34 (0,23; 0,51)

Non-tBRCAm

Nombre d'événements/nombre total de patientes (%)

236/376 (63)

146/189 (77)

SSP médiane (mois)

18,9

16,0

HR (IC à 95 %)

0,70 (0,57; 0,86)

Statut HRDb, c

Statut positif de la HRD (GIS ≥42) et/ou tBRCAm

Nombre d'événements/nombre total de patientes (%)

87/255 (34)

92/132 (70)

SSP médiane (mois)

37,2

17,7

HR (IC à 95 %)

0,33 (0,25; 0,45)

Statut positif de la HRD (GIS ≥42) non-tBRCAm

Nombre d'événements/nombre total de patientes (%)

43/97 (44)

40/55 (73)

SSP médiane (mois)

28,1

16,6

HR (IC à 95 %)

0,43 (0,28; 0,66)

Statut négatif de la HRD (GIS < 42)

Nombre d'événements/nombre total de patientes (%)

145/192 (76)

66/85 (78)

SSP médiane (mois)

16,6

16,2

HR (IC à 95 %)

1,00 (0,75; 1,35)

a Les résultats tBRCAm indiqués sont les résultats déterminés par un test local qui étaient disponibles lors de la randomisation. Les résultats du test Myriad, qui a été effectué après la randomisation, sont indiqués ici à titre de référence. Dans le sous-groupe randomisé tBRCAm (235/806 patientes; testé par Myriad), la SSP médiane pour le bras olaparib/bévacizumab était de 37,2 mois versus 18,8 mois dans le bras placebo/bévacizumab (HR=0,28; IC à 95% 0,19-0,42). Dans le sous-groupe randomisé non-tBRCAm (520/806 patientes; testé par Myriad), la SSP médiane pour le bras olaparib/bévacizumab était de 18,2 mois versus 16,4 mois dans le bras placebo/bévacizumab (HR=0,77; IC à 95 % 0,62-0,96).

b Le statut HRD était inconnu (données supprimées/échec du test/données manquantes) chez 142 patientes

c Le statut HRD a été évalué après la randomisation avec le test Myriad myChoice®, la présence d'une mutation BRCAm ou un score GIS ≥42 ayant été défini comme résultat positif.

GIS = score d'instabilité génomique

Au moment de l'analyse primaire de la SSP, le taux de maturité des données intermédiaires de la SSP2 était de 39%, 196/537 patientes (36,5%) dans le bras olaparib/bévacizumab et 119/269 patientes (44,2%) dans le bras placebo/bévacizumab avaient eu un événement SSP2 (HR 0,86; IC à 95% 0,69-1,09).

L'analyse finale de la SSP2 (DCO 22 mars 2020, taux de maturité des données 53%) dans la population générale était statistiquement significative (HR 0,78; IC à 95% 0,64-0,95, avec une médiane de 36,5 mois pour olaparib/bévacizumab vs 32,6 mois pour placebo/bévacizumab).

Au moment de l'analyse primaire de la SSP, le taux de maturité des données intermédiaires de la SG était de 26%; 139/537 patientes (25,9%) dans le bras olaparib/bévacizumab et 70/269 patientes (26,0%) dans le bras placebo/bévacizumab étaient décédées (HR 1,01; IC à 95% 0,76-1,36).

Au moment de l'analyse finale de la SSP2, le taux de maturité des données intermédiaires de la SG était de 38%; 195/537 patientes (36,3%) dans le bras olaparib/bévacizumab et 108/269 patientes (40,1%) dans le bras placebo/bévacizumab étaient décédées (HR 0,93; IC à 95% 0,74-1,18).

Cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR)

L'efficacité de Lynparza en traitement d'entretien d'un cancer de l'ovaire récidivant et sensible au platine (PSR) est étayée par deux études contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, menées chez des patientes présentant un cancer PSR avec mutation du gène BRCA (SOLO2) ainsi que chez des patientes présentant un cancer PSR (étude 19). Les patientes PSR ayant obtenu une réponse au terme d'une chimiothérapie à base de platine et dont la rechute après la fin de l'avant-dernière chimiothérapie à base de platine était survenue dans un délai >6 mois ont été incluses dans les deux études. Les patientes ne pouvaient pas avoir reçu auparavant de traitement par olaparib ou par un autre inhibiteur de PARP. Les patientes pouvaient avoir reçu précédemment un traitement par bévacizumab, sauf dans le cadre de la ligne administrée immédiatement avant la randomisation. Les patientes avec mutations du gène BRCA ont été identifiées soit par un test sanguin de lignée germinale au moyen d'un test local, soit par le test Myriad CLIA Integrated BRACAnalysis®, soit par l'examen d'un échantillon tumoral réalisé au moyen d'un test local ou d'un test par Foundation Medicine.

Patientes PSR avec mutation du gène BRCA (étude SOLO2)

L'étude a porté sur la comparaison entre l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza (300 mg [2 comprimés pelliculés de 150 mg] deux fois par jour), administré jusqu'à la progression, et celle d'un placebo. L'étude a inclus 295 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade ou endométrioïde de l'ovaire PSR (randomisation selon un rapport 2:1 = 196 olaparib et 99 placebo) en RC (réponse complète) ou RP (réponse partielle) au terme d'une chimiothérapie à base de platine. À l'inclusion, toutes les patientes présentaient une mutation du gène BRCA dans la lignée germinale (gBRCAm).

Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP), évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1.). Les critères secondaires d'évaluation étaient le délai entre la randomisation et la deuxième progression ou le décès (SSP2), la survie globale (SG), le délai entre la randomisation et l'arrêt du traitement ou le décès (TDT), le délai entre la randomisation et le début du premier traitement anticancéreux suivant ou le décès (TFST), le délai entre la randomisation et le début du second traitement anticancéreux suivant ou le décès (TSST).

Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint, mettant en évidence une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP évaluée par le médecin investigateur pour les patientes sous olaparib par rapport à celles sous placebo. Le Hazard Ratio (HR) était de 0,30 (IC à 95% 0,22-0,41; p<0,0001, médiane 19,1 mois pour l'olaparib contre 5,5 mois pour le placebo). L'évaluation par le médecin investigateur de la SSP a été étayée par une analyse de la SSP réalisée en aveugle par un centre radiologique indépendant. Après 2 ans, 43% des patientes traitées par olaparib sont restées sans progression. Elles n'étaient que 15% à être dans ce cas dans le groupe de patientes ayant reçu un placebo. Une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative de la SSP2 a par ailleurs été observée. Le HR était de 0,50 (IC à 95% 0,34-0,72; p<0,0002, médiane non atteinte pour l'olaparib contre 18,4 mois pour le placebo). Ces résultats indiquent que les bénéfices observés sous olaparib continuaient à être visibles même lors de l'utilisation de traitements ultérieurs. Au moment de l'analyse de la SSP, les données de la SG étaient immatures. Des événements ne sont survenus que chez 24% des patientes (HR 0,80; IC à 95% 0,50-1,31; médianes non atteintes).

Dans l'analyse de la SG finale après une durée d'observation médiane d'env. 5,5 ans avec un taux de maturité des données de 61% (3 février 2020), 116/196 patients (59%) dans le bras olaparib et 65/99 patients (66%) dans le bras témoin étaient décédés. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane était de 51,7 mois dans le bras olaparib et de 38,8 mois dans le bras témoin, HR 0,74 (IC à 95% 0,54-1,00; statistiquement non significatif). Chez les patientes traitées par l'olaparib, des améliorations cliniquement importantes du TDT (HR 0,31; IC à 95% 0,23-0,42; 03.02.2020: HR 0,37; IC à 95% 0,28-0,49), TFST (HR 0,28; IC à 95% 0,21-0,38; 03.02.2020: HR 0,37; IC à 95% 0,28-0,48) et TSST (HR 0,37; IC à 95% 0,26-0,53; 03.02.2020: HR 0,51; IC à 95% 0,39-0,68) ont par ailleurs été observées.

Patientes PSR (étude 19)

Un essai de phase II en double aveugle, contrôlé contre placebo (étude 19) a comparé l'efficacité du traitement d'entretien par Lynparza capsules (400 mg [8 capsules à 50 mg] deux fois par jour) administré jusqu'à la progression de la maladie chez 265 patientes atteintes d'un cancer séreux de haut grade de l'ovaire (136 sous olaparib et 129 sous placebo) qui avaient répondu à une chimiothérapie antérieure à base de platine (RC [réponse complète] ou RP [réponse partielle]). Le critère principal d'évaluation était la survie sans progression (SSP) évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST 1.0. Le critère secondaire d'évaluation était la survie globale (SG). Des analyses exploratoires du délai jusqu'au premier traitement suivant ou jusqu'au décès (TFST) et du délai jusqu'au second traitement suivant ou jusqu'au décès (TSST – une approximation de la SSP2) ont également été réalisées.

Le critère d'évaluation principal de l'étude a été atteint avec une prolongation statistiquement significative et cliniquement importante de la SSP avec le traitement par l'olaparib en comparaison avec le placebo dans la population générale (HR 0,35; IC à 95% 0,25-0,49; p<0,00001; médiane 8,4 mois sous olaparib contre 4,8 mois sous placebo).

L'analyse finale de la SG avec un taux de maturité des données de 79% (9 mai 2016) et une période de suivi de plus de 5 ans a mis en évidence un avantage numérique cliniquement important de la survie en faveur de l'olaparib par rapport au placebo dans la population générale (médiane 29,8 vs 27,8 mois; HR=0,73; IC à 95% 0,55-0,95). Chez les patientes avec une mutation du gène BRCA (n=136, 51%), la médiane de la survie globale était de 34,9 pour l'olaparib vs 30,2 mois pour le placebo (HR=0,62; IC à 95% 0,42-0,93); chez les patientes avec BRCA de type sauvage (n=118, 45%), les médianes de la survie globale étaient de 24,5 pour l'olaparib vs 26,6 mois pour le placebo (HR=0,84; IC à 95% 0,57-1,25).

De plus, une analyse en sous-groupes programmée au préalable a identifié les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avec mutation du gène BRCA comme le sous-groupe tirant le plus grand bénéfice clinique du traitement d'entretien en monothérapie par l'olaparib. Il n'y avait pas de stratégie pour les tests multiples dans les analyses en sous-groupes.

Les patientes avec mutation du gène BRCA (n=136) ont obtenu une amélioration cliniquement importante de la SSP, du TFST et du TSST. L'allongement de la SSP médiane était de 6,9 mois pour les patientes traitées par l'olaparib par rapport au placebo (HR 0,18; IC à 95 % 0,10-0,31; médiane 11,2 mois contre 4,3 mois).

Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 9,4 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,33; IC à 95% 0,22-0,49; médiane de 15,6 mois versus 6,2 mois). Par rapport au placebo, le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 6,1 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,43; IC à 95% 0,29-0,64; médiane de 21,4 mois versus 15,3 mois).

Chez les patientes BRCA de type sauvage, on a également enregistré une amélioration concernant le TFST et le TSST. Le délai entre la randomisation et le début du premier traitement suivant ou le décès (TFST) a été plus long de 6,0 mois chez les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,45; IC à 95% 0,30-0,66; médiane de 12,9 mois versus 6,9 mois). Le délai entre la randomisation et le début du second traitement suivant ou le décès (TSST) a été plus long de 2,3 mois pour les patientes traitées par l'olaparib (HR 0,63; IC à 95% 0,43-0,94; médiane de 17,0 mois versus 14,7 mois).

Dans le groupe de patientes traitées par olaparib, 28% des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 15% pendant ≥5 ans. Dans le groupe de patientes traitées par placebo, 8 % des patientes ont poursuivi le traitement pendant ≥2 ans et 2% pendant ≥5 ans. Le TFST et le TSST étaient également significativement plus longs chez les patientes traitées par olaparib.

Cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif avec mutation germinale BRCA (gBRCAm) (étude OlympiA)

OlympiA était une étude multicentrique, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, randomisée, avec des groupes parallèles en vue d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'olaparib (300 mg [2 x 1 comprimé à 150 mg] deux fois par jour) vs placebo comme thérapie adjuvante chez les patients avec mutation BRCA1/2 dans la lignée germinale et cancer du sein précoce à haut risque HER2 négatif qui avaient terminé un traitement local déterminé ainsi qu'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Les patients devaient avoir accompli au moins 6 cycles d'une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante contenant des anthracyclines, des taxanes ou les deux substances. Une thérapie préalable par le platine d'une affection cancéreuse antérieure (p.ex. cancer de l'ovaire) ou le traitement adjuvant ou néoadjuvant d'un cancer du sein étaient autorisés. Les patients avec cancer du sein précoce à haut risque étaient définis comme suit:

Tableau 4: Critères à haut risque dans l'étude OlympiA

Chimiothérapie néoadjuvante antérieure

Chimiothérapie adjuvante antérieure

TNBC

non-pCR

Tumeur primaire ≥2 cm ou n'importe quel ganglion lymphatique positif

HR –positif

non-pCR et score CPS-EG ≥3*

≥4 ganglions lymphatiques positifs

TNBC: cancer du sein triple négatif (Triple Negative Breast Cancer, pCR: rémission complète pathologique(pathological Complete Response),

* Score CPS‑EG (stade clinique (clinical stage [CS]), statut des récepteurps d'œstrogènes (oestrogen receptor status [E]), grade nucléaire (nuclear grade [G]) et stade pathologique après la fin du traitement (post-treatment pathologic stage [PS]) ≥3, comme mentionné dans le Tableau 5.

Tableau 5: Score CPS-EG nécessaire pour être inclus dans l'étude basé sur: stade du cancer du sein antérieur, statut des récepteurs d'œstrogènes et grade nucléaire*

Stade/Caractéristique

Points

Stade clinique

(avant le début du traitement)

I/IIA

0

IIB/IIIA

1

IIIB/IIIC

2

Stade pathologique

(après la fin du traitement)

0/I

0

IIA/IIB/IIIA/IIIB

1

IIIC

2

Statut des récepteurs d'œstrogènes

ER positif

0

ER négatif

1

Grade nucléaire

Grade nucléaire 1‑2

0

Grade nucléaire 3

1

* Score total ≥3 pour les patients avec cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs nécessaire.

Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 (921 dans le groupe olaparib et 915 dans le groupe placebo). Les patients ont été stratifiés en fonction du statut des récepteurs hormonaux (ER et/ou PgR positif/HER2 négatif vs CSTN) après chimiothérapie néoadjuvante antérieure vs adjuvante et après traitement antérieur contenant du platine contre le cancer du sein (oui/non). Le traitement a été poursuivi pendant 1 an au total ou jusqu'à la survenue d'une récidive de la maladie ou d'une toxicité inacceptable. Les patients avec tumeurs HR positives (ER et/ou PgR positives) ont reçu en plus une thérapie endocrinienne.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease Free Survival; IDFS), définie comme la période depuis la randomisation jusqu'à la date de la première récidive, une récidive étant définie comme un cancer du sein invasif controlatéral, une récidive dans un site éloigné, une récidive locorégionale, une nouvelle affection cancéreuse ou le décès toutes causes confondues. Les critères d'évaluation secondaires étaient la SG, la survie sans récidive dans un site éloigné [(Distant Disease Free Survival; DDFS, définie comme la période depuis la randomisation jusqu'à la mise en évidence de la première récidive du cancer du sein dans un site éloigné), l'incidence de nouveaux cancers du sein controlatéraux primitifs (invasifs et non invasifs), un nouveau cancer de l'ovaire primitif, un nouveau cancer des trompes de Fallope primitif et un nouveau cancer péritonéal primitif].

La mise en évidence de la mutation BRCA a eu lieu soit par test central avec Myriad BRACAnalysis® ou par test gBRCA effectué localement, si disponible. Les patients inclus sur la base des résultats d'un test gBRCA effectué localement ont mis à disposition un échantillon pour un test de confirmation rétrospectif au moyen de BRACAnalysis®. Parmi les 1836 patients inclus dans OlympiA, 1623 ont été confirmés comme gBRCAm au moyen de Myriad BRACAnalysis® de manière prospective ou rétrospective.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées entre les bras. L'âge médian était de 42 ans. 67% des patients étaient blancs, 29% asiatiques et 2,6% noirs. Deux patients (0,2%) dans le bras olaparib et quatre patients (0,4%) dans le bras placebo étaient de sexe masculin. 61% des patientes étaient préménopausées. 89% des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 et 11% un ECOG-PS de 1. 82% des patients avaient un CSTN et 18% avaient une affection positive aux récepteurs hormonaux (définie comme ER positive et/ou PgR positive). 50% des patients avaient reçu auparavant une chimiothérapienéoadjuvante et 50% avaient reçu auparavant une chimiothérapie adjuvante. 94% des patientsont reçu de l'anthracycline et un taxane. Au total, 26% des patients avaient reçu auparavant du platine pour la thérapie du cancer du sein.

L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'IDFS dans le bras olaparib par comparaison avec le bras placebo (DCO 27.03.2020). 284 patients présentaient des événements IDFS; ceci correspondait à 12% des patients dans le bras olaparib (récidive dans un site éloigné 8%, récidive locorégionale 1,4%, cancer du sein invasif controlatéral 0,9%, deuxième tumeur maligne primitive non cancer du sein 1,2%, décès 0,2%) et 20% des patients dans le bras placebo (récidive dans un site éloigné 13%, récidive locorégionale 2,7%, cancer du sein invasif controlatéral 1,3%, deuxième tumeur maligne primitive non cancer du sein 2,3%, décès 0%). Par ailleurs, une amélioration statistiquement significative de la DDFS (DCO 27.03.2020) a été observée dans le bras olaparib par comparaison avec le bras placebo. Lors de la deuxième analyse intermédiaire de la SG (DCO 12.07.2021), une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée dans le bras olaparib par comparaison avec le bras placebo.

Les résultats d'efficacité du Full Analysis Set (FAS) sont repris dans le Tableau 6.

Tableau 6: Résumé des résultats d'efficacité les plus importants dans OlympiA chez les patients présentant un cancer du sein à haut risque précoce HER2 négatif avec mutation BRCA

Olaparib 300 mg b.i.d.(N=921)

Placebo(N=915)

IDFS (DCO 27.03.2020)

Nombre d'événements/nombre total de patients (%)

106/921 (12)

178/915 (20)

HR (IC à 99,5%)a

0,58 (0,41, 0,82)

Valeur p (bilatérale)b

0,0000073

Pourcentage de patients qui ne présentaient pas de maladie invasive au bout de 3 ans c

86

77

DDFS (DCO 27.03.2020)

Nombre d'événements/nombre total de patients (%)

89/921 (10)

152/915 (17)

HR (IC à 99,5%)a

0,57 (0,39, 0,83)

Valeur p (bilatérale)b

0,0000257

Pourcentage de patients qui ne présentaient pas de maladie invasive au bout de 3 ans c

88

80

SG (10% de maturité des données) (DCO 12.07.2021)

Nombre d'événements/nombre total de patients (%)

75/921 (6)

109/915 (9)

HR (IC à 99%)a

0,68 (0,47, 0,97)

Valeur p (bilatérale)b

0,0091

Pourcentage de patients qui ne présentaient pas de maladie invasive au bout de 3 ans c

93

89

a Basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox stratifié; <1 montre un risque plus faible pour l'olaparib par comparaison avec le bras placebo.

b Valeur p issue d'un test log-rank stratifié.

c Les pourcentages ont été calculés au moyen d'estimations KM.

b.i.d. = deux fois par jour; IC = intervalle de confiance; DDFS = survie sans récidive sur un site éloigné; IDFS = survie sans maladie invasive; KM = Kaplan-Meier; SG = survie globale (Overall Survival).

Cancer du sein métastatique HER2 négatif avec mutation du gène BRCA dans la lignée germinale (gBRCAm) (OlympiAD)

Il s'agissait d'une étude contrôlée de phase III, ouverte, randomisée, comparant l'efficacité de l'olaparib (300 mg [2 comprimés pelliculés à 150 mg]), pris deux fois par jour jusqu'à la progression, à celle d'un bras témoin dans le cadre duquel les patients recevaient une chimiothérapie choisie par le médecin (capécitabine, éribuline ou vinorelbine). 302 patients avec un cancer du sein métastatique HER2 négatif avec gBRCAm, après jusqu'à deux lignes de chimiothérapie pour le traitement du cancer métastatique ont été randomisés (randomisation selon un rapport 2:1: 205 patients pour recevoir de l'olaparib et 97 dans le bras témoin). Les patients ont été stratifiés sur la base des critères suivants: traitement antérieur par chimiothérapie en cas de cancer du sein métastatique à récepteurs positifs aux œstrogènes (ER) et/ou à la progestérone (PgR) par rapport aux ER et PgR négatifs ainsi que traitement antérieur d'un cancer du sein à base de platine. Le critère d'évaluation principal était la SSP qui a été évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) conformément aux critères RECIST 1.1. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la SSP2, la SG et le taux de réponse objective (ORR).

Tous les patients avaient été précédemment traités avec une anthracycline (sauf contre-indication) et un taxane dans un contexte (néo-)adjuvant ou métastatique. Un traitement antérieur à base de platine était également autorisé en cas de cancer du sein métastatique, dans la mesure où aucun signe de progression de la maladie n'avait été mis en évidence au cours de ce traitement à base de platine. Un traitement antérieur à base de platine dans un contexte (néo-)adjuvant était autorisé à condition que la dernière dose ait été administrée au moins 12 mois avant la randomisation. Les patients ne devaient pas avoir reçu de traitement antérieur à base d'olaparib ou d'un autre inhibiteur de PARP. Les patients avec un cancer à récepteurs positifs aux œstrogènes et/ou à la progestérone devaient avoir reçu au moins un traitement endocrinien (adjuvant ou métastatique) et avoir présenté une progression de la maladie pendant ce traitement ou avoir eu une maladie pour laquelle un traitement endocrinien a été jugé inapproprié par le médecin traitant. Les patients ont subi des évaluations tumorales à l'inclusion, puis toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à progression objective de la maladie confirmée par radiographie.

La SSP médiane était de 7,0 mois pour l'olaparib contre 4,2 mois pour le bras témoin, HR 0,58 (IC à 95 % 0,43-0,80, p=0,0009). La SSP2 (délai entre la randomisation et la deuxième progression) médiane était de 13,2 mois pour l'olaparib contre 9,3 mois pour le bras témoin, HR 0,57 (IC à 95% 0,40-0,83). Dans la population de patients avec une maladie mesurable (77%), l'ORR était de 60% (IC à 95% 52,0-67,4) chez les patients sous olaparib. Chez les patients ayant reçu le comparateur, l'ORR était de 29 % (IC à 95% 18,3-41,3). L'analyse de la SG finale a été effectuée avec un taux de maturité des données de 64% (25 septembre 2017). Au moment de l'analyse, avec un délai médian de suivi de 18,9 mois dans le bras olaparib et de 15,5 mois dans le bras témoin, 130/205 patients (63,4%) dans le bras olaparib et 62/97 patients (63,9%) dans le bras témoin étaient décédés. La survie globale médiane était au moment de l'analyse de 19,3 mois dans le bras olaparib et de 17,1 mois dans le bras témoin, HR 0,90 (IC à 95% 0,66-1,23).

Adénocarcinome du pancréas métastatique avec mutation du gène gBRCA après une première ligne de chimiothérapie à base de platine (POLO)

L'étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et multicentrique (POLO) a analysé l'efficacité de Lynparza en traitement d'entretien (300 mg [2 comprimés à 150 mg] deux fois par jour) chez des patients atteints d'un cancer du pancréas métastatique avec mutation de la lignée germinale BRCA par rapport à un placebo. 154 patients dont la maladie n'avait pas progressé pendant au moins 16 semaines d'une première ligne de chimiothérapie à base de platine ont été randomisés dans cette étude (selon un rapport de 3:2, soit 92 patients dans le bras olaparib et 62 patients dans le bras placebo). La durée de la chimiothérapie reçue n'était pas plafonnée. Après 16 semaines de chimiothérapie à base de platine sans interruption, le traitement par le platine pouvait être à tout moment arrêté en raison d'effets toxiques et l'administration par les autres principes actifs pouvait être poursuivie. Les patients étaient éligibles à la randomisation tant qu'aucun signe de progression de la maladie n'avait été mis en évidence au cours de la chimiothérapie. Toutes les toxicités induites par le traitement anticancéreux antérieur devaient avoir rétrogradé au grade CTCAE 1, à l'exception de l'alopécie, la neuropathie périphérique de grade 3 et un taux d'hémoglobine ≥9 g/dl. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente.

Les données démographiques et les caractéristiques initiales des patients étaient équilibrées entre les bras olaparib et placebo. L'âge médian était de 57 ans dans les deux bras et la majorité des patients (67 %) avaient un statut de performance ECOG de 0. Le délai médian entre l'instauration de la première ligne de chimiothérapie à base de platine et la randomisation était de 5,8 mois (plage de 3,4 à 33,4 mois) et 49 % des patients avaient obtenu une réponse complète ou partielle à leur dernier traitement à base de platine.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), définie comme le délai entre la randomisation et la progression de la maladie, évaluée en aveugle par un comité d'examen indépendant centralisé (BICR) selon les critères RECIST 1.1 modifiés, ou entre la randomisation et le décès. Les critères secondaires d'efficacité étaient, entre autres, la survie globale (SG), le taux de réponse objectif (ORR) et la durée de la réponse (DoR). Les tumeurs des patients ont été évaluées à l'inclusion, puis toutes les 8 semaines pendant 40 semaines. Par la suite, l'évaluation a été effectuée toutes les 12 semaines en fonction de la date de randomisation, jusqu'à la progression objective de la maladie confirmée par radiographie. Au moment de l'analyse primaire de la SSP, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 9,1 mois dans le bras olaparib et de 3,8 mois dans le bras placebo. Pour la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 13,4 mois dans le bras olaparib et de 12,5 mois dans le bras placebo. Au moment de l'analyse finale de la SG, la durée de suivi médiane des patients censurés était de 31,3 mois dans le bras olaparib et de 23,9 mois dans le bras placebo (voir ci-dessous).

L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSP sous olaparib par rapport au placebo, avec un HR de 0,53 (IC à 95% 0,35-0,82; p=0,0038; médiane 7,4 mois pour l'olaparib et 3,8 mois pour le placebo). L'analyse de sensibilité pour la SSP telle qu'évaluée par le médecin investigateur (HR 0,51; IC à 95% 0,34- 0,78; p=0,0017; médiane 6,3 mois sous olaparib et 3,7 mois sous placebo) était cohérente avec l'évaluation de la SSP réalisée en aveugle par un comité indépendant centralisé. Selon les estimations de Kaplan-Meier, la proportion de patients sans progression de la maladie après 12, 24 et 36 mois était respectivement de 34%, 28% et 22% sous olaparib versus 15%, 10% et 10% sous placebo.

Dans la population de patients avec une maladie mesurable (84%), l'ORR était de 23,1% dans le bras olaparib et de 11,5% dans le bras placebo d'après l'évaluation BICR. Une réponse complète a été observée chez 2 patients du bras olaparib et une réponse partielle a été observée chez 16 patients du bras olaparib et chez 6 patients du bras placebo. La DoR médiane était de 24,9 mois dans le bras olaparib et de 3,7 mois dans le bras placebo et le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 5,4 mois sous olaparib et de 3,6 mois sous placebo.

Lors de l'analyse intermédiaire de la survie globale (taux de maturité des données de 46 %), le HR était de 0,91 (IC à 95% 0,56‑1,46; médiane 18,9 mois sous olaparib et 18,1 mois sous placebo).

Au moment de l'analyse finale de la SG (taux de maturité des données de 70%), le HR était de 0,83 (IC à 95% 0,56-1,22; p=0,3487; médiane 19,0 mois pour l'olaparib vs 19,2 mois pour le placebo).

Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration avec mutation BRCA (germinale et/ou somatique) (étude PROfound)

L'étude PROfound était une étude de phase III, randomisée, ouverte, multicentrique évaluant l'efficacité de Lynparza (300 mg [2 comprimés de 150 mg] deux fois par jour) en comparaison avec un principe actif hormonal de nouvelle génération (nouvel agent hormonal – NAH; enzalutamide ou acétate d'abiratérone), choisi par le médecin investigateur, chez des hommes présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPRCm). Les patients devaient avoir développé une progression de la maladie lors d'une hormonothérapie antérieure par un NAH utilisée dans le traitement du cancer de la prostate métastatique et/ou du CPRC et ils devaient présenter une mutation tumorale délétère ou présumée délétère dans l'un des 15 gènes intervenant dans la réparation par recombinaison homologue (HRR). Tous les patients recevaient, en outre, un traitement par suppression androgénique (TSA), qui comprenait soit un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH), soit une orchidectomie bilatérale.

Les patients ont été répartis en deux cohortes selon leur statut mutationnel des gènes HRR. Les patients présentant des mutations dans les gènes BRCA1, BRCA2 ou ATM ont été randomisés dans la cohorte A, tandis que les patients présentant des mutations dans les 12 autres gènes intervenant dans la voie de signalisation HRR (BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D ou RAD54L) ont été randomisés dans la cohorte B. Les patients présentant des co-mutations (BRCA1, BRCA2 ou ATM et un gène de la cohorte B) ont été randomisés dans la cohorte A.

Dans le cadre de l'étude, 387 patients ont été randomisés (rapport de randomisation de 2:1, soit 256 recevant l'olaparib et 131 le comparateur); la cohorte A comprenait 245 patients (162 recevant l'olaparib et 83 le comparateur) et la cohorte B 142 patients (94 recevant l'olaparib et 48 le comparateur). Les patients ont été stratifiés selon l'utilisation antérieure d'un taxane et selon la présence d'une tumeur mesurable. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la tumeur. Les patients affectés dans le bras comparateur ont eu la possibilité d'être traités par l'olaparib après la progression radiologique confirmée par le BICR (Blinded Independent Central Review).

Les patients présentant des pathologies sévères non contrôlées, telles que maladies cardiovasculaires et infections actives, et les patients ayant des métastases cérébrales ou des compressions médullaires avérées étaient exclus de l'étude.

Les patients présentant des mutations des gènes HRR ont été identifiés en examinant des échantillons de tissu tumoral de la prostate au moyen du test HRR FoundationOne® pour études cliniques réalisé dans un laboratoire certifié CLIA (test CLIA-HRR pour études cliniques) ou en réanalysant les données issues d'un test Foundation Medicine antérieur.

L'âge médian était de 68 ans dans les deux bras de la cohorte A. 65% des patients du bras olaparib avaient été traités auparavant par un taxane, 41% par l'enzalutamide, 38% par l'acétate d'abiratérone et 20% par l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. Dans le bras comparateur, 63% avaient reçu auparavant un taxane, 48% l'enzalutamide, 35% l'acétate d'abiratérone et 17% l'enzalutamide et l'acétate d'abiratérone. 58% des patients du bras olaparib et 55% du bras comparateur présentaient une tumeur mesurable à l'inclusion dans l'étude. La proportion de patients présentant des métastases squelettiques était de 85% dans le bras olaparib et de 86% dans le bras comparateur, la proportion de patients présentant uniquement des métastases osseuses étant de 25,9% dans le bras olaparib vs 30,1% dans le bras comparateur. Dans les deux bras de traitement, la plupart des patients (95%) avaient un statut ECOG de 0 ou 1. Par rapport au bras olaparib, le bras comparateur de la cohorte A comportait une proportion numériquement supérieure de patients âgés de ≥65 ans (72% vs 67%), une proportion numériquement supérieure de patients porteurs de mutations BRCA2 (62% vs 54%), un statut de performance ECOG de 1/2 vs 0 (59% vs 48%), des scores de douleur à l'inclusion > 3 (41% vs 35%) et un grade ISUP (International Society of Urological Pathology) = 5 [score de Gleason 9-10] (51% vs 43%). 48% des patients du bras comparateur contre 44% des patients du bras olaparib n'avaient auparavant jamais reçu de taxane pour le traitement de leur CPRCm. Par ailleurs, les patients du bras comparateur présentaient des taux de PSA médians nettement supérieurs (113 µg/l vs 62 µg/l), et un nombre moins important de patients du bras comparateur avaient reçu un traitement à visée curative (37% vs 44%), y compris une prostatectomie totale (19% vs 31%).

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans progression radiologique (SSPr) dans la cohorte A, qui était déterminée par le BICR au moyen des critères RECIST 1.1 (tissus mous) et de ceux du PCWG3 (Prostate Cancer Working Group 3) (squelette). Les principaux critères secondaires d'évaluation dans la cohorte A étaient le taux de réponse objective (ORR) confirmé par le BICR (cohorte A), le délai jusqu'à la progression de la douleur (TTPP) et la survie globale (SG).

La durée médiane de traitement était de 7,5 mois dans le bras olaparib et de 3,9 mois dans le bras comparateur (cohorte A; date limite de recueil des données (DCO) 4 juin 2019). La durée médiane de l'étude pour la SSPr, l'ORR et le TTPP était de 11,4 mois dans le bras olaparib et de 10,4 mois dans le bras comparateur.

Dans la cohorte A, l'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la SSPr d'après l'évaluation du BICR sous olaparib par rapport au comparateur.

Chez les patients présentant un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la SSPr médiane était de 9,8 mois pour l'olaparib et de 3,0 mois pour le comparateur (HR 0,22; IC à 95% 0,15–0,32). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SSPr n'a pu être mise en évidence.

Pour les patients de la cohorte A, une amélioration statistiquement significative de l'ORR radiologique confirmée par le BICR a été observée chez les patients présentant une tumeur mesurable à l'inclusion dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur.

Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'ORR était de 44% (25 patients sur 57) dans le bras olaparib vs 0% (0 patient sur 33) dans le bras comparateur. Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de l'ORR n'a pu être mise en évidence.

Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, l'étude a mis en évidence un allongement du TTPP dans le bras olaparib en comparaison avec le bras comparateur avec un HR de 0,27 (IC à 95% 0,11–0,69), avec un taux d'événements de 9 sur 102 dans le bras olaparib et de 10 sur 58 dans le bras comparateur.

Lors de l'analyse finale de la survie globale (SG) (DCO 20 mars 2020), la maturité des données dans la cohorte A était de 60,4%; la durée médiane de l'étude était de 17,0 mois dans le bras olaparib vs 14,0 mois dans le bras comparateur. 91 patients sur 162 (56%) dans le bras olaparib et 57 patients sur 83 (69%) dans le bras comparateur étaient décédés à cette date.

Chez les patients atteints d'un CPRCm et porteurs d'une mutation du gène BRCA, la survie globale médiane au moment de l'analyse était de 20,1 mois dans le bras olaparib et de 14,4 mois dans le bras comparateur (HR 0,63; IC à 95% 0,42–0,95). Dans le cas du CPRCm présentant une mutation du gène ATM, aucune amélioration de la SG n'a pu être mise en évidence.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'olaparib à la dose de 300 mg est caractérisée par une clairance plasmatique d'env. 7 l/h, un volume de distribution apparent d'env. 158 l et une demi-vie terminale de 15 heures. En cas d'administration répétée, un rapport ASC-accumulation de 1,8 a été observé. La PK a semblé être faiblement dépendante du temps.

Absorption

Après administration orale de comprimés pelliculés (2x150 mg), l'olaparib est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1,5 heure.

La co-administration avec de la nourriture ralentit le tmax de 2,5 heures et la Cmax est réduite d'environ 21 %. L'ASC n'est en revanche pas significativement influencée. C'est pourquoi les comprimés pelliculés de Lynparza peuvent être pris indépendamment des repas.

Distribution

La liaison de l'olaparib aux protéines est de ~82 % pour 10 µg/mL, ce qui correspond à peu près à la Cmax.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l'olaparib était dose-dépendante. La fraction liée était d'env. 91 % pour 1 μg/ml et elle est revenue à 82 % pour 10 μg/ml ou à 70 % pour 40 μg/ml. Dans des solutions de protéines purifiées, la fraction de l'olaparib liée à l'albumine était d'environ 56 %. Ce résultat était indépendant des concentrations d'olaparib. En utilisant le même test, la fraction liée à l'acide alpha-1 glycoprotéine était de 29 % pour 10 μg/ml avec une tendance en faveur d'une diminution de la liaison à des concentrations plus élevées.

Métabolisme

In vitro, les CYP3A4/5 se sont révélés être les enzymes principalement responsables du métabolisme de l'olaparib.

Après administration orale de C14-olaparib, l'olaparib inchangé a représenté la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma (70 %) et a été le composant majeur retrouvé à la fois dans l'urine et dans les fèces (respectivement 15 % et 6 % de la dose). L'olaparib est métabolisé de manière extensive. La métabolisation a lieu principalement au niveau des systèmes cycliques de la pipérazine et du fluorobenzyle. La majeure partie du métabolisme est attribuée à des réactions d'oxydation, un certain nombre des composants produits subissant par la suite une glucuroconjugaison ou une sulfoconjugaison. 20 métabolites ont été détectés dans le plasma, 37 dans l'urine et 20 dans les fèces, la majorité d'entre eux représentant <1 % de la dose administrée. Un groupe pipérazine-3-ol à cycle ouvert et deux métabolites mono-oxygénés (chacun ~10 %) ont été les principaux métabolites circulants, l'un de ces métabolites mono-oxygénés étant également le métabolite majeur dans les excrétas (6 % et 5 % de la radioactivité respectivement urinaire et fécale).

In vitro, l'olaparib a produit une légère, voire aucune inhibition des UGT1A4, UGT1A9, UGT2B/7 ou des CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E132 et il n'est pas attendu d'inhibition cliniquement significative dépendante du temps d'une de ces enzymes CYP. In vitro, l'olaparib a inhibé l'UGT1A1. Mais des simulations PBPK indiquent toutefois que ce résultat n'est pas cliniquement important. En se basant sur l'évaluation de l'activité enzymatique, l'olaparib n'est pas un inducteur du CYP2C9 ou du 2C19. In vitro, l'olaparib est un substrat et un inhibiteur du transporteur d'efflux P-gp (IC50=76 μmol), mais une importance clinique est toutefois peu probable.

Les données in vitro ont également montré que l'olaparib n'est pas un substrat de l'OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP ou MRP2, qu'il est un inhibiteur faible de la BCRP et n'est pas un inhibiteur de l'OATP1B3, OAT1 ou MRP2.

Élimination

Sur une période de recueil de 7 jours après l'administration d'une dose unique de C14-olaparib, environ 86 % de la radioactivité ont été récupérés: environ 44 % dans les urines et environ 42 % dans les fèces. La majeure partie du principe actif a été excrétée sous forme de métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Insuffisance rénale légère

Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 51 et 80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24 % et la Cmax de 15 % par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la posologie de Lynparza n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère.

Insuffisance rénale modérée

Après administration orale d'une dose unique de 300 mg d'olaparib, chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 31 et 50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44 % et la Cmax de 26 % par comparaison aux patients ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la posologie de Lynparza est recommandé chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine: <30 ml/min).

Troubles de la fonction hépatique

Insuffisance hépatique légère et modérée

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15 % et la Cmax de 13 % après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale; chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 8 % et la Cmax a diminué de 13 %. Un ajustement de la posologie de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il n'existe pas de données chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Dans les études de toxicité en administration répétée sur une durée maximale de 6 mois conduites chez les rats et les chiens, les doses orales quotidiennes d'olaparib ont été bien tolérées. L'organe cible majeur de la toxicité dans les deux espèces a été la moelle osseuse, avec des modifications correspondantes au niveau des paramètres hématologiques du sang périphérique. Ces modifications sont survenues à des expositions nettement inférieures à l'exposition clinique et ont été en grande partie réversibles dans un délai de 4 semaines après l'arrêt du traitement.

Les études utilisant des cellules médullaires humaines ont également montré lors de tests ex vivo qu'une exposition directe à l'olaparib peut induire une toxicité sur les cellules médullaires.

Mutagénicité

L'olaparib n'a montré aucun potentiel mutagène, mais s'est avéré clastogène dans des cellules de mammifère in vitro. Lors d'une administration orale chez des rats, l'olaparib a induit la formation de micronoyaux au niveau de la moelle osseuse. Cette clastogénicité est cohérente avec la pharmacologie connue de l'olaparib et elle indique l'existence d'un potentiel génotoxique chez l'être humain.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'olaparib.

Toxicité sur la reproduction

L'olaparib n'a pas eu d'impact sur la fertilité ou la spermatogenèse des rats mâles. Dans une étude de fertilité menée chez des rats femelles, un allongement des chaleurs a été observé chez certains animaux. Les performances d'accouplement et la fertilité n'ont toutefois pas été affectées. Dans cette étude, la survie de l'embryon et du fœtus était perturbée. Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat, et à des doses n'induisant pas de toxicité maternelle significative, l'olaparib a réduit la survie embryo-fœtale, diminué le poids des fœtus et entraîné des anomalies du développement fœtal, y compris des anomalies viscérales et squelettiques, ainsi que des malformations majeures au niveau des yeux et des malformations des vertèbres/côtes.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66745 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Juillet 2022

Utilisation de ces informations

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