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Rexulti Filmtabletten 1mg 10 Stück

Informations professionnelles

Composition

Principes actifs

Brexpiprazole.

Excipients

Noyau du comprimé:

0,5 mg: lactose monohydraté 47,9 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.

1 mg: lactose monohydraté 47,4 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.

2 mg: lactose monohydraté 46,4 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.

3 mg: lactose monohydraté 45,4 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.

4 mg: lactose monohydraté 44,4 mg, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible substitution, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé:

0,5 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune et rouge (E172),

1 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172),

2 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune et noir (E172),

3 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge et noir (E172),

4 mg: hypromellose, talc, colorant: dioxyde de titane (E171).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

0,5 mg comprimé pelliculé: 0,5 mg brexpiprazole.

1 mg comprimé pelliculé: 1 mg brexpiprazole.

2 mg comprimé pelliculé: 2 mg brexpiprazole.

3 mg comprimé pelliculé: 3 mg brexpiprazole.

4 mg comprimé pelliculé: 4 mg brexpiprazole.

Comment se présentent les comprimés pelliculés

Tous les comprimés sont ronds, légèrement convexes et à bords biseautés

0.5 mg: orange pâle, gravé «BRX» et «0.5» d'un côté.

1 mg: jaune pâle, gravé «BRX» et «1» d'un côté.

2 mg: vert pâle, gravé «BRX» et «2» d'un côté.

3 mg: violet pâle, gravé «BRX» et «3» d'un côté.

4 mg: blanc, gravé «BRX» et «4» d'un côté.

Indications/Possibilités d’emploi

REXULTI est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie initiale recommandée de REXULTI pour le traitement de patients atteints de schizophrénie est de 1 mg une fois par jour du 1er au 4e jour.

La fourchette posologique recommandée est de 2-4 mg une fois par jour.

Le jour 5, la prise du médicament est augmentée à 2 mg, puis à 4 mg le jour 8 selon la tolérance et la réponse clinique du patient. La dose quotidienne maximale recommandée est de 4 mg.

Traitement d'entretien

La fourchette posologique recommandée est de 2-4 mg/jour. La nécessité du traitement d'entretien et la posologie appropriée doivent être contrôlées régulièrement.

REXULTI peut se prendre pendant ou en dehors des repas.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité de REXULTI pour le traitement de la schizophrénie chez le sujet âgé (plus de 65 ans) n'ont pas été établies. L'exposition au brexpiprazole observée était similaire lors de l'administration de REXULTI à des sujets âgés en bonne santé (plus de 65 ans) et à des sujets adultes (18-45 ans) (voir la rubrique Pharmacocinétique). La posologie doit être définie avec prudence et à l'extrémité inférieure de la fourchette posologique pour les patients âgés afin de tenir compte des atteintes plus fréquentes des fonctions hépatiques, rénales et cardiaques, ainsi que des comorbidités et des autres traitements médicamenteux.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patients atteints de schizophrénie qui présentent une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥7), la dose maximale recommandée est de 3 mg, une fois par jour.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients atteints de schizophrénie qui présentent une insuffisance rénale modérée, sévère ou terminale (clairance de la créatinine CLcr < 60 ml/min), la dose maximale recommandée est de 3 mg, une fois par jour.

Autres groupes de patients particuliers

Aucun ajustement de la dose de REXULTI n'est nécessaire en raison du sexe, de l'origine ethnique ou du tabagisme (voir la rubrique Pharmacocinétique).

Ajustements posologiques chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 et lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP

Posologie ajustée

Métaboliseurs lents du CYP2D6

Métaboliseurs lents du CYP2D6 connus

Administration de la moitié de la dose habituelle

Métaboliseurs lents du CYP2D6 connus, qui prennent un inhibiteur modéré/puissant du CYP3A4

Administration d'un quart de la dose habituelle

Patients prenant un inhibiteur du CYP2D6 et/ou un inhibiteur du CYP3A4

Inhibiteur puissant du CYP2D6

Administration de la moitié de la dose habituelle

Inhibiteur puissant du CYP3A4

Inhibiteur puissant/modéré du CYP2D6 avec inhibiteurs puissants/modérés du CYP3A4

Administration d'un quart de la dose habituelle

Patients prenant des inducteurs du CYP3A4

Inducteurs puissants du CYP3A4*

Doublement de la dose habituelle pendant 1 à 2 semaines

* Si l'inducteur du CYP3A4 pris simultanément est arrêté, la posologie doit être réduite au niveau initial pendant 1‑2 semaines.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de REXULTI n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (voir la rubrique Mises en garde et précautions).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous Composition.

Mises en garde et précautions

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose démentielle

Les patients âgés atteints de psychose démentielle sous traitement antipsychotique présentent un risque de décès plus élevé que ceux recevant un placebo.

Les analyses de 17 études contrôlées par placebo (durée modale de 10 semaines), portant principalement sur des patients sous antipsychotiques atypiques, ont démontré que les patients traités par médicaments présentaient un risque de mortalité 1.6 à 1.7 fois plus élevé que les patients sous placebo. Au cours d'une étude contrôlée type sur 10 semaines, le taux de mortalité des patients traités par médicaments a été de 4.5% environ contre 2.6% chez les patients sous placebo. REXULTI n'est pas approuvé pour le traitement de la psychose démentielle.

Effets indésirables sur le système cérébrovasculaire

Dans des études contrôlées par placebo portant sur plusieurs antipsychotiques administrés à des patients âgés atteints de démence, on a observé une fréquence plus élevée d'événements indésirables cérébrovasculaires (AVC et hémorragies temporaires), y compris les cas de décès, comparativement aux sujets recevant le placebo.

Risque de suicide

Les maladies psychotiques augmentent le risque de tentative de suicide. Les patients à haut risque doivent être étroitement surveillés pendant le traitement médicamenteux et bénéficier d'un suivi clinique approprié.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés sous antipsychotiques. Les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV. Les facteurs de risque de TEV possibles doivent donc être testés scrupuleusement avant et pendant le traitement par REXULTI et des précautions doivent être prises.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est un ensemble potentiellement mortel de symptômes qui a été observé avec l'emploi d'antipsychotiques, y compris brexpiprazole. Les manifestations cliniques d'un SMN sont: hyperthermie, raideur musculaire, altération de la conscience et signes d'instabilité autonome (pouls ou tension artérielle irréguliers, tachycardie, diaphorèse, troubles du rythme cardiaque). Les autres signes peuvent être: taux élevé de créatine phosphokinase, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient développe des signes et symptômes faisant penser à un SMN ou présente une forte fièvre inexpliquée sans autres manifestations cliniques du SMN, tous les antipsychotiques, y compris REXULTI, doivent être arrêtés. Si un patient a besoin d'un traitement antipsychotique après avoir guéri d'un SMN, la reprise éventuelle d'un traitement médicamenteux doit être évaluée soigneusement. Le paient doit être surveillé étroitement, car des récidives de SMN ont été rapportées.

Dyskinésie tardive

Les patients sous traitement antipsychotique peuvent développer un syndrome se manifestant par des mouvements dyskinétiques involontaires, et qui peut être potentiellement irréversible. La prévalence maximale de ce syndrome semble concerner les patients âgés, plus particulièrement les femmes âgées. Malgré les estimations de prévalence, il n'est pas possible de prévoir en début de traitement antipsychotique quels patients risquent de présenter ce syndrome.

Si des signes et symptômes de dyskinésie tardive surviennent pendant le traitement par REXULTI, une réduction de la dose ou l'arrêt du médicament doivent être envisagés. Les symptômes peuvent s'aggraver temporairement ou apparaître spontanément après l'arrêt du traitement.

Hyperglycémie et diabète

Une hyperglycémie parfois très marquée, accompagnée d'une acidocétose ou d'un coma hyperosmolaire, voire un décès, a été rapportée chez les patients sous traitement par antipsychotiques.

Chez les patients traités par antipsychotiques, les signes et symptômes de l'hyperglycémie (par ex. polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doivent être surveillés. Les patients diabétiques ou présentant des facteurs de risque de diabète (par ex. obésité ou antécédents familiaux de diabète) doivent être contrôlés régulièrement pour détecter toute détérioration des valeurs de glucose. Chez les patients présentant une hyperglycémie liée au traitement significative, l'arrêt de REXULTI doit être envisagé.

Dans des études cliniques sur REXULTI (études 1 et 2) portant sur des patients atteints de schizophrénie, les fluctuations du glucose à jeun étaient comparables sous REXULTI et sous placebo.

Dans l'étude à long terme sur le traitement d'entretien (étude 3), les fluctuations moyennes des valeurs de glucose sérique étaient faibles entre le départ et la dernière visite, aussi bien sous REXULTI (2.11 mg/dl) que sous placebo (1.62 mg/dl), et n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Dans les études ouvertes à long terme, l'écart moyen entre les valeurs de glucose sérique à jeun de départ et à la dernière visite était de 2.31 mg/dl (N=1'120).

Prise de poids et dyslipidémie

Des modifications du métabolisme, comme une prise de poids et une dyslipidémie, se sont produites sous traitement antipsychotique. Une surveillance clinique du poids corporel est recommandée (voir la rubrique Effets indésirables).

Hypotension orthostatique et syncope

Dans les études cliniques à court terme contrôlées par placebo avec REXULTI administré à des patients atteints de schizophrénie, l'incidence des événements indésirables liés à l'hypotension orthostatique observée sous REXULTI par rapport au placebo a été la suivante: vertiges (2.3% contre 1.4%), hypotonie orthostatique (0.4% contre 0.2%) et syncope (0.1% contre 0%).

L'hypotension orthostatique peut être associée à des effets indésirables, comme des vertiges, des étourdissements et une tachycardie. Le risque est généralement maximal en début de traitement et pendant la phase d'augmentation de la dose. Les patients déshydratés, hypovolémiques, sous traitement antihypertenseur, ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires (par ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie ou troubles de la conduction) ou cérébrovasculaires, ainsi que les patients prenant un traitement antipsychotique pour la première fois, présentent un risque accru de subir ces effets indésirables ou des complications dues à l'hypotension. Une dose initiale moins forte et une augmentation progressive plus lente doivent être envisagées chez ces patients, dont les paramètres vitaux orthostatiques doivent être surveillés.

Convulsions

Comme les autres antipsychotiques, REXULTI doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou dont le tableau clinique indique des seuils de déclenchement potentiellement réduits.

Thermorégulation

Les antipsychotiques peuvent compromettre la capacité du corps à abaisser la température interne. Chez les patients présentant un risque d'élévation de la température interne, par ex. en raison d'une activité physique intense, d'une chaleur extrême, d'un traitement concomitant par médicaments anticholinergiques ou d'une déshydratation, REXULTI doit être prescrit avec la diligence appropriée.

Dysphagie

Des troubles de la motilité de l'œsophage et de l'aspiration ont été observés sous traitement antipsychotique. REXULTI et les autres antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie d'aspiration.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Une leucopénie/neutropénie a été rapportée sous traitement par antipsychotiques. Pour les autres principes actifs de cette classe, des agranulocytoses (y compris des cas de décès) ont été observées.

Les facteurs de risque possibles de la leucopénie/neutropénie sont, entre autres, la préexistence d'une numération leucocytaire basse, ainsi que des antécédents de leucopénie/neutropénie induite par les médicaments. Chez les patients présentant ces facteurs de risque, un hémogramme complet doit être effectué fréquemment au cours des premiers mois de traitement. En l'absence d'autres facteurs déclencheurs, REXULTI doit être arrêté dès les premiers signes de chute des valeurs leucocytaires.

Chez les patients présentant une neutropénie, toute fièvre ou tout autre signe ou symptôme d'infection doivent être surveillés attentivement et, en cas de manifestation de ces symptômes, un traitement doit être instauré immédiatement. Chez les patients présentant une neutropénie sévère (numération des neutrophiles absolue < 1'000/mm3), REXULTI doit être arrêté et la numération des leucocytes doit être contrôlée jusqu'à la guérison.

Troubles du contrôle des impulsions

Chez les patients sous brexpiprazole, des cas de troubles du contrôle des impulsions, y compris une addiction aux jeux, ont été rapportés. Les patients ayant des antécédents de troubles du contrôle des impulsions sont susceptibles de présenter un risque accru et doivent être étroitement suivis. A noter que les symptômes d'un trouble du contrôle des impulsions peuvent être liés à la maladie sous-jacente.

Lactose

REXULTI comprimés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de REXULTI n'ont pas été étudiées chez les patients ayant moins de 18 ans.

Personnes âgées

Des études cliniques sur REXULTI ont été menées sur un nombre limité de sujets ayant 65 ans ou plus pour déterminer la possibilité qu'ils réagissent différemment des sujets plus jeunes. Les sujets âgés (> 65 ans) ont présenté une exposition systémique au brexpiprazole comparable à celle des sujets adultes (18-45 ans) (voir les rubriques Pharmacocinétique et Posologie/Mode d'emploi). Les patients âgés atteints de psychose démentielle sous traitement antipsychotique présentent un risque de décès plus élevé que sous placebo (voir ci-dessus: Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de psychose démentielle).

Insuffisance hépatique

La posologie doit être ajustée pour les patients insuffisants hépatiques (voir les rubriques Pharmacocinétique et Posologie/Mode d'emploi).

Insuffisance rénale

La posologie doit être ajustée pour les patients insuffisants rénaux (voir les rubriques Pharmacocinétique et Posologie/Mode d'emploi).

Interactions

REXULTI est principalement métabolisé par les cytochromes CYP3A4 et CYP2D6. Sur la base des résultats d'études d'interaction du médicament chez les personnes recevant de puissants inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A4, il est recommandé d'ajuster la dose d'entretien en la réduisant de moitié. D'après les estimations effectuées dans le cadre d'analyses de la pharmacocinétique au sein de la population, les métaboliseurs rapides du CYP2D6 qui reçoivent un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2D6 ou les métaboliseurs lents du CYP2D6 qui reçoivent un puissant inhibiteur du CYP3A4 devraient présenter des concentrations en brexpiprazole 4 ou 5 fois supérieures. Dans ce cas, la prise de REXULTI doit donc être réduite à un quart de la dose recommandée (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).

Si REXULTI est utilisé conjointement à un puissant inducteur du CYP3A4 (par ex. rifampicine), la dose doit être multipliée par 2, puis adaptée en fonction de la réponse clinique (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).

Inducteurs enzymatiques

Rifampicine et autres inducteurs du CYP3A4

En cas d'utilisation concomitante de rifampicine (600 mg deux fois par jour pendant 12 jours), un puissant inducteur du CYP3A4, et de REXULTI 4 mg en dose unique par voie orale, la valeur Cmax du brexpiprazole a chuté d'environ 31% et l'AUC, d'environ 73%.

Inhibiteurs enzymatiques

Inhibiteur puissant du CYP2D6

En cas d'utilisation concomitante de REXULTI 2 mg en dose unique par voie orale et de quinidine (324 mg/jour pendant 7 jours), un puissant inhibiteur du CYP2D6 (non autorisé en Suisse), l'aire sous la courbe (area under the curve [AUC]) du brexpiprazole a augmenté de 94%.

Kétoconazole et autres puissants inhibiteurs du CYP3A4

En cas d'utilisation concomitante de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours), un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de REXULTI 2 mg en dose unique par voie orale, l'AUC du brexpiprazole a augmenté de 97%.

Inhibiteurs du CYP2B6

L'utilisation concomitante de REXULTI 2 mg en dose unique par voie orale et de ticlopidine (250 mg deux fois par jour pendant 7 jours), un inhibiteur du CYP2B6 (non autorisé en Suisse), n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du brexpiprazole.

Autres interactions

Modificateurs de pH de l'acide gastrique

L'utilisation concomitante d'oméprazole (40 mg une fois par jour pendant 5 jours), un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) largement utilisé, et de REXULTI 4 mg en dose unique par voie orale n'a aucun effet sur l'absorption du brexpiprazole.

Effet de REXULTI sur d'autres médicaments

Les données in vitro ont montré une inhibition faible, voire nulle, de l'isoenzyme CYP450 par le brexpiprazole. L'inhibition potentielle in vitro des transporteurs de MDR1 (P-gp), OAT1, OAT3, OCT2, d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1), MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1 par le brexpiprazole a également été étudiée. Le brexpiprazole ou son métabolite principal ont seulement été identifiés comme des inhibiteurs potentiels du transporteur d'efflux-BCRP de BCRP, OATP1B1, MATE1 et MATE2-K, mais pas comme des inhibiteurs des autres transporteurs testés.

Des études cliniques montrent que REXULTI par voie orale (2 mg/jour pendant 5 jours) n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du dextrométhorphane (substrat du CYP2D6), de la lovastatine (substrat du CYP3A4 non autorisé en Suisse), du bupropion (substrat du CYP2B6) ou de la fexofénadine (substrat du transporteur de P-gp). REXULTI (6 mg en dose unique) n'a eu aucun effet sur l'absorption de la rosuvastatine (substrat des transporteurs de BCRP et OATP).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'utilisation sûre de REXULTI pendant la grossesse ou l'allaitement n'a pas été étudiée. REXULTI ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez la mère allaitante, ni chez les femmes en âge de procréer, sauf si cela est absolument nécessaire.

Les expérimentations animales sur la reproduction n'ont révélé aucune tératogénicité, mais une augmentation des cas de mortalité périnatale a été constatée (voir la rubrique Données précliniques).

Pour l'instant, aucune étude suffisamment contrôlée et adéquate n'a été menée sur la femme enceinte pour déterminer les risques liés à l'utilisation de REXULTI. Chez les nouveau-nés dont la mère a pris des antipsychotiques comme REXULTI au cours du troisième trimestre de grossesse, il existe un risque de syndrome extrapyramidal et/ou de manque après la naissance. Des cas d'agitation, de tonus musculaire anormalement élevé ou faible, de tremblements, de somnolence, de difficultés à respirer ou de problèmes pour s'alimenter ont été rapportés. Ces complications présentent différents niveaux de gravité. Dans certains cas, les symptômes étaient auto-limitatifs, tandis que dans d'autres cas, un traitement en soins intensifs ou une hospitalisation plus longue ont été nécessaires.

L'effet de REXULTI sur l'accouchement et la naissance n'est pas connu chez l'humain.

Allaitement

On ne sait pas si le brexpiprazole ou ses métabolites passent dans le lait maternel chez l'humain. Le brexpiprazole est excrété dans le lait de rats. Compte-tenu des effets indésirables potentiels graves sur le nourrisson, il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu ou si le traitement doit être arrêté en tenant compte du risque lié à l'arrêt du traitement pour la mère.

Fertilité

Dans des expérimentations animales sur la fertilité, une baisse de la fertilité a été observée chez les rates (irrégularités du cycle d'œstrus et baisse de la fécondité), mais pas chez les mâles (voir la rubrique Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme avec les autres antipsychotiques susceptibles d'altérer le jugement et les capacités de réflexion et motrice, les patients doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines dangereuses par mesure de précaution jusqu'à ce qu'il soit sûr que le traitement par REXULTI ne les affecte pas.

Dans les études à court terme contrôlées par placebo menées sur des patients schizophrènes, 5% des patients traités par REXULTI et 4% des patients sous placebo ont rapporté une somnolence (y compris sédation et besoin de sommeil accru). Dans les études ouvertes à long terme, l'incidence de la somnolence et des effets similaires était de 3%.

Effets indésirables

Dans les études de phases 2 et 3 en double aveugle contrôlées par placebo, les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés dans la fourchette posologique recommandée (2-4 mg par jour) ont été les suivants: acathisie (6%) et prise de poids (5%). Les événements indésirables étaient pour la plupart légers à modérés et ont généralement conduit à une interruption de l'étude.

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables (EI) rapportés dans les études cliniques sur le brexpiprazole dans la fourchette posologique de 2-4 mg sont classés par classe d'organe et par fréquence ci-dessous: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections psychiatriques:

Fréquent: agitation*.

* L'agitation peut être associée à l'effet pharmacologique du brexpiprazole. Elle est citée, bien que la différence par rapport au placebo soit inférieure à 0.5%.

Affections du système nerveux:

Fréquent: acathisie, tremblements, sédation, vertiges.

Occasionnels: parkinsonisme.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Occasionnels: toux.

Affections gastro-intestinales:

Fréquent: diarrhée, sècheresse buccale, douleurs abdominales.

Occasionnels: aérophagie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Fréquent: éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques:

Fréquent: maux de dos, douleurs dans les membres.

Occasionnels: myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Fréquent: douleurs.

Investigations:

Fréquent: prise de poids, augmentation de la créatinine-phosphokinase.

Les autres effets indésirables rapportés étaient la constipation, la dyspepsie, la fatigue, l'augmentation de l'appétit, la somnolence, l'agitation, l'angoisse, l'insomnie, l'hypersensibilité et l'augmentation du taux de prolactine.

Acathisie et syndrome extrapyramidal (SEP)

Dans les études 1 et 2, la fréquence des événements connexes au SEP (sans acathisie) a été de 5.1% chez les patients sous REXULTI contre 3.5% sous placebo. La fréquence des événements d'acathisie a été de 5.4% chez les patients sous REXULTI contre 4.9% sous placebo. Dans tous les groupes de traitement, les nouveaux cas d'acathisie ont été rapportés au cours des 3 premières semaines suivant le début du traitement et ont été légers à modérés.

Les échelles objectives SAS (Simpson Angus Scale) pour le syndrome extrapyramidal, BARS (Barnes Akathisia Rating Scale) pour l'acathisie et AIMS (Abnormal Involuntary Movement Scale) pour la dyskinésie ont été utilisées dans les études 1 et 2. Sur les échelles SAS, BARS et AIMS (-0.10, 0.02 et ‑0.08), les écarts moyens entre la valeur de départ et celle de la visite de clôture observés chez les patients sous REXULTI étaient comparables à ceux constatés avec le placebo (0.00, 0.01 et ‑0.07).

Dans l'étude 3 également, les écarts moyens entre la valeur de départ et celle de la visite de clôture étaient comparables entre les patients sous REXULTI et sous placebo sur les échelles SAS, BARS et AIMS.

Dystonie

Effet lié à la classe: pendant les premiers jours du traitement, les personnes sensibles peuvent ressentir des symptômes de dystonie, c'est-à-dire des contractions anormales et constantes de certains groupes musculaires. Les symptômes de la dystonie se manifestent notamment par des spasmes de la musculature du cou susceptibles de provoquer une sensation d'oppression au niveau de la gorge, des troubles de la déglutition, un essoufflement et/ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes soient susceptibles d'apparaître à des faibles doses, ils se manifestent plus souvent et plus intensément avec les médicaments antipsychotiques de première génération qui sont plus puissants et plus forts. Un risque accru de dystonie aiguë a été observé chez les patients jeunes et de sexe masculin.

Prise de poids

Dans les études à court terme 1 et 2, 10.5% des patients présentaient un risque de prise de poids cliniquement significative (≥7% du poids corporel) sous REXULTI 2 mg/jour et 10.2% sous REXULTI 4 mg/jour, contre 4.1% sous placebo. La prise de poids moyenne lors de la dernière visite était de 1.2 kg dans les deux groupes REXULTI contre 0.2 kg dans le groupe placebo.

Dans l'étude 3, 3.1% des patients ont affiché une prise de poids ≥7% lors de la dernière visite dans le groupe REXULTI contre 1.0% dans le groupe placebo.

Dans les études ouvertes à long terme sur la schizophrénie, l'écart moyen de poids corporel entre le départ et la dernière visite était de 1.1 kg. 18% des patients ont été susceptibles d'afficher une prise de poids cliniquement significative (≥7%) et 0.4% des sujets ont interrompu le traitement en raison de la prise de poids.

Dyslipidémie

Chez les personnes sous traitement par antipsychotiques atypiques, des modifications indésirables de la lipidémie peuvent survenir.

Dans les études 1 et 2, les modifications du cholestérol total, du cholestérol LDL et du cholestérol HDL à jeun étaient comparables chez les patients sous REXULTI et sous placebo. Le tableau 1 récapitule le nombre de patients présentant des modifications des triglycérides à jeun en pourcentage.

Tableau 1: Modification des triglycérides à jeun dans les études 1 et 2

Proportion de sujets présentant des différences entre le départ et après

Placebo

1 mg/jour

2 mg/jour

4 mg/jour

Triglycérides

Normale à élevée

(<150 à ≥200 mg/dl et <500 mg/dl)

6% (15/253)*

10% (7/72)*

8% (19/232)*

10% (22/226)*

Normale/De la limite de la normale à très élevée

(<200 à ≥500 mg/dl)

0% (0/303)*

0% (0/94)*

0% (0/283)*

0.4% (1/283)*

* Désigne n/N, où N=nombre total de patients ayant une mesure de départ et au moins une mesure après le départ; n=nombre de patients présentant un écart.

Dans l'étude 3, aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes de traitement en termes de fréquence d'atteinte de valeurs de métabolisme potentiellement cliniquement pertinentes.

Dans les études ouvertes à long terme, l'écart moyen entre les triglycérides à jeune de départ et à la dernière visite était de ‑2.14 mg/dl (N=1123).

Hématologie et chimie clinique

Dans les études cliniques sur REXULTI, aucun écart moyen cliniquement significatif n'a été observé par rapport à la valeur de départ concernant la chimie sérique, l'hématologie, l'analyse d'urine et les autres tests de laboratoire (insuline, insuline à jeun et prolactine).

Effets indésirables après commercialisation

Les effets indésirables suivants avec le brexpiprazole ont été rapportés après la commercialisation. La fréquence de l'effet indésirable signalé est inconnue.

Affections du système nerveux

Inconnue: syndrome malin des neuroleptiques.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement

Il n'existe pas d'informations concrètes sur le traitement du surdosage par REXULTI. Un lavage gastrique et un traitement émétique peuvent être utiles juste après un surdosage. Un ECG doit être effectué et, en cas d'allongement de l'intervalle QT, une surveillance du cœur doit être instaurée. Globalement, le traitement d'un surdosage doit se concentrer sur des mesures de soutien, le dégagement des voies aériennes, l'apport d'oxygène, la respiration et le traitement symptomatique. Une étroite surveillance médicale et un contrôle jusqu'à la guérison sont nécessaires.

L'administration de charbon actif et de sorbitol par voie orale (50 g/240 ml) une heure après la prise de REXULTI a abaissé la valeur Cmax du brexpiprazole d'environ 5% à 23% et l'AUC de 31% à 46%. Les informations disponibles sur le potentiel thérapeutique du charbon actif pour le traitement d'un surdosage par REXULTI ne sont toutefois pas suffisantes. Bien qu'il n'existe pas d'informations sur l'effet d'une hémodialyse, celle méthode devrait être peu utile pour le traitement d'un surdosage par REXULTI compte-tenu de la liaison élevée du brexpiprazole aux protéines plasmatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC

N05AX16

Mécanisme d'action

REXULTI est un nouveau principe actif antipsychotique atypique, dont l'activité pharmacologique repose sur la modulation de l'activité sérotonine-dopamine. Bien que le mécanisme d'action précis du brexpiprazole dans le traitement de la schizophrénie ne soit pas totalement connu, la pharmacologie du brexpiprazole repose principalement sur l'association d'une haute affinité de liaison et d'une activité fonctionnelle sur plusieurs récepteurs monoaminergiques. Son effet modulateur sur le système sérotonine-dopamine repose sur l'association d'une activité partiellement agoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A et les récepteurs dopaminergiques D2 et d'une activité antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, les affinités pour tous ces récepteurs étant similaires et élevées (Ki: 0,1–0,5 nM).

Le brexpiprazole affiche en outre une activité antagoniste sur les récepteurs noradrénergiques α1B/2C dans la même zone Ki sous-nanomolaire (Ki: 0,2–0,6 nM). L'activité partiellement agoniste sur le récepteur 5HT1A/D2 combinée à l'activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT2A et α1B/2C est susceptible de contribuer à l'effet antipsychotique du brexpiprazole.

Pharmacodynamique

Le brexpiprazole a une affinité élevée (Ki < 5 nM) pour plusieurs récepteurs monoarminergiques, notamment les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT7, les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, ainsi que les récepteurs noradrénergiques α1A, α1B, α1D et α2C. Le brexpiprazole est un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A, D2 et D3 et un antagoniste des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D et α2C.

Le brexpiprazole possède une faible activité intrinsèque sur les récepteurs dopaminergiques D2. Le brexpiprazole a une affinité modérée pour les récepteurs histaminiques H1 (19 nM) et une affinité très faible pour les récepteurs muscariniques M1 (inhibition de 67% à 10 µM). Le rapport dose/efficacité et le ratio d'exposition cerveau/plasma ont été déterminés dans des études précliniques in vivo ou ex vivo sur les récepteurs D2/D3, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT6 et 5-HT7 ainsi que sur le transporteur de 5-HT. Les résultats concordent avec les affinités de liaison relatives in vivo et démontrent l'activité du brexpiprazole sur plusieurs points d'ancrage du système nerveux central en cas d'exposition plasmatique significative.

Dans une étude complète sur l'intervalle QTc menée auprès de patients atteints de schizophrénie ou d'un trouble schizo-affectif, REXULTI n'a pas provoqué d'allongement de l'intervalle QTcF après 12 jours à une dose thérapeutique (4 mg/jour) ou extra-thérapeutique (12 mg/jour). Aucune corrélation n'a été observée entre les concentrations en brexpiprazole et l'allongement de l'intervalle QTcF.

Efficacité clinique

L'efficacité de REXULTI dans le traitement de patients adultes atteints de schizophrénie selon les critères DSM-IV-TR a été démontrée dans deux études randomisées en double aveugle contrôlées par placebo sur 6 semaines à dose fixe (études 1 et 2) et dans une étude à long terme sur le traitement d'entretien (étude 3).

Pour les patients concernés, une hospitalisation ou un allongement de la durée d'hospitalisation pour le traitement d'une rechute aiguë de la schizophrénie s'est avérée bénéfique. Ils ont dû au préalable recevoir un traitement ambulatoire approprié par antipsychotiques et ont bien répondu à ce traitement (sauf à la clozapine) au cours des 12 derniers mois ayant précédé le début de l'étude.

Dans les études 1 et 2, les patients ont été randomisés aux doses journalières de REXULTI 2 mg ou 4 mg ou au placebo. Les patients des groupes REXULTI ont commencé le traitement à 1 mg une fois par jour le jour 1. Le jour 5, la dose de REXULTI a été augmentée à 2 mg une fois par jour. Le jour 8, la dose a été soit maintenue à 2 mg pendant les 5 semaines restantes de l'étude, soit augmentée à 4 mg une fois par jour selon le groupe de traitement.

Les études 1 et 2 comprenaient également deux groupes de traitement recevant une dose de REXULTI plus faible de 0.25 mg/jour et 1 mg/jour. Celles-ci n'ont toutefois pas été reprises dans l'analyse principale.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité des deux études était la modification du score global sur l'échelle PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) entre le départ et la semaine 6. L'échelle PANSS comporte 30 items et mesure les symptômes positifs (7 items) et négatifs (7 items) de la schizophrénie, ainsi que la physiopathologie générale (16 items). Chaque item est évalué sur une échelle de 1 (inexistant) à 7 (extrême). Le score global sur l'échelle PANSS s'étend de 30 (meilleur résultat) à 210 (pire résultat). Le principal critère d'évaluation secondaire des études était la modification de la valeur entre le départ et la semaine 6 sur l'échelle CGI-S (Clinical Global Impression – Severity of Illness Scale). CGI-S est une échelle validée, évaluée par le médecin, qui détermine l'état clinique actuel du patient en termes de gravité des symptômes. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient entre autres l'échelle PSP (Personal and Social Performance Scale) validée et évaluée par le médecin, qui mesure les compétences personnelle et sociale.

Dans l'étude 1, REXULTI a été étudié aux deux posologies (2 mg/jour et 4 mg/jour) par rapport au placebo à l'aide du score global sur l'échelle PANSS (tableau 2). Dans l'étude 2, REXULTI a été étudié à la posologie de 4 mg/jour par rapport au placebo à l'aide du score global sur l'échelle PANSS (tableau 2). Pour la posologie de 2 mg/jour, seule l'étude 1 a démontré une efficacité statistiquement significative. L'analyse des groupes de population par âge, sexe et origine ethnique n'a pas démontré de différences de sensibilité de la réponse.

Le tableau 2 récapitule les résultats concernant le critère d'évaluation principal de l'efficacité pour les études 1 et 2.

Tableau 2: Principaux résultats d'efficacité pour les études sur 6 semaines concernant la schizophrénie (études 1 et 2)

Paramètre d'efficacité principal: PANSS

Etude

Groupe de traitement

N

Valeur de départ moyenne (SD)

Ecart moyen LS par rapport à la valeur de départ (SE)

Différence LS moyennea (IC à 95%)

Valeur P

1

REXULTI (2 mg/jour)*

180

95,85 (13,75)

-20,73 (1,55)

-8,7

(-13,1; ‑4,4)

<0,0001

REXULTI (4 mg/jour)*

178

94,70 (1,06)

-19,65 (1,54)

-7,6

(-12,0; ‑3,1)

-0,0006

Placebo

178

95,69 (11,46)

-12,01 (1,60)

--

-

2

REXULTI

(2 mg/jour)

179

96,30 (12,91)

-16,61 (1,49)

-3,1

(-7,2; 1,1)

0,1448

REXULTI (4 mg/jour)*

181

94,99 (12,38)

-20,00 (1,48)

-6,5

(-10,6; ‑2,4)

-0,0022

Placebo

180

94,63 (12,84)

-13,53 (1,52)

--

-

SD: écart type; SE: erreur standard; LS: moindres carrés; IC: intervalle de confiance non ajusté.

* Supériorité statistiquement significative de REXULTI par rapport au placebo

a Différence (REXULTI moins placebo) de modification moyenne des moindres carrés entre la valeur de départ et à la semaine 6

REXULTI a été supérieur au placebo aux posologies de 2 mg/jour et 4 mg/jour concernant les critères d'évaluation secondaires (score CGI-S et score global sur l'échelle PSP). Les résultats des critères d'évaluation secondaires (scores CGI-S et PSP) confirment donc la supériorité de REXULTI par rapport au placebo et son effet cliniquement significatif.

Une analyse intermédiaire établie précédemment a démontré que la durée avant rechute imminente était statistiquement significativement plus longue chez les patients randomisés dans le groupe REXULTI (1-4 mg/jour) que chez patients randomisés dans le groupe placebo (p = 0,0008, test Log-Rank). L'analyse finale a confirmé la durée statistiquement significativement plus longue avant rechute imminente pour les patients du groupe REXULTI par rapport au groupe placebo (p = 0,0001, Log-Rank Test). Les courbes de Kaplan-Meier du nombre cumulé de patients du dernier groupe d'analyse, ayant subi une rechute durant la phase de traitement en double aveugle dans les groupes REXULTI et placebo sont représentés dans l'illustration 1. Lors de l'analyse finale, le rapport de risque déduit du modèle de risque proportionnel de Cox était de 3,42 pour la comparaison entre le placebo et REXULTI (IC à 95%: 1,82; 6,41, taux de rechute 13,54% contre 38,46%). Les patients du groupe placebo présentaient donc un risque 3.42 fois plus élevé de rechute imminente que ceux du groupe REXULTI.

Illustration 1: Courbes de Kaplan-Meier concernant le temps avant rechute imminente (phase d'entretien en double aveugle - échantillon aléatoire d'efficacité) – analyse finale, étude 3

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Données à long terme

L'étude à long terme (étude 3) était une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo de mesure de l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité de REXULTI 1-4 mg/jour comme traitement d'entretien chez l'adulte atteint de schizophrénie. Dans cette étude, la posologie du brexpiprazole a pu être ajustée à la discrétion de l'investigateur. La dose modale la plus fréquente pour les patients stabilisés randomisés dans le groupe du brexpiprazole était de 4 mg/jour (64 patients, 66%), suivie de 3 mg/jour (25 patients, 25,8%), 2 mg/jour (7 patients, 7,2%) et 1 patient (1%) a reçu une dose modale de 1 mg/jour.

Pharmacocinétique

Absorption

Suite à l'administration de doses uniques de REXULTI en comprimés, le brexpiprazole est bien absorbé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes sous 4,0 à 8 heures. La biodisponibilité orale absolue de la formulation en comprimés est de 95.1%. La concentration de brexpiprazole à l'état d'équilibre est atteinte 10 à 12 jours après l'administration et est environ 4 fois supérieure à celle de la première dose. REXULTI peut se prendre pendant ou en-dehors des repas. La prise d'un comprimé de REXULTI 4 mg pendant un repas ordinaire riche en lipides n'a pas eu d'effet significatif sur la valeur Cmax ni sur l'AUC du brexpiprazole. Après l'administration de doses uniques ou multiples atteignant 8 mg une fois par jour, l'exposition au brexpiprazole (Cmax et AUC) a augmenté proportionnellement à la dose administrée. Les études in vitro n'ont pas démontré que le brexpiprazole était un substrat pour les transporteurs d'efflux comme MDR1 (P-gp) et BCRP.

Distribution

Le volume de distribution du brexpiprazole après administration par voie intraveineuse est élevé (1,56 ± 0,418 l/kg), ce qui suggère une distribution extravasculaire. Dans le plasma, le brexpiprazole affiche une forte liaison protéique à la sérum-albumine (supérieure à 99%) et à l'α1 glycoprotéine acide. Sa liaison protéique n'est pas influencée par l'insuffisance rénale ou hépatique. Les résultats des études in vitro ne démontrent aucune influence de la warfarine, du diazépam ou de la digoxine sur la liaison protéique du brexpiprazole.

Métabolisme

Les études in vitro du métabolisme du brexpiprazole utilisant le cytochrome recombinant humain P450 (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) démontrent que le brexpiprazole est principalement métabolisé par le CYP3A4 et le CYP2D6.

In vivo, le brexpiprazole est principalement métabolisé par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6. Après une ou plusieurs utilisations, le brexpiprazole et un métabolite principal, DM-3411, sont les principaux constituants du médicament présents dans le circuit systémique. A l'état stable, DM-3411 représente entre 23,1 et 47,7% de l'exposition plasmatique (AUC) au brexpiprazole (AUC). Toutefois, des études précliniques in vivo démontrent qu'en cas d'expositions plasmatiques cliniquement significatives du brexpiprazole, l'exposition du DM-3411 dans le cerveau est inférieure à la limite de détection. DM-3411 ne contribue donc vraisemblablement pas à l'effet thérapeutique du brexpiprazole.

Élimination

Après une dose unique par voie orale de brexpiprazole marqué au [14C], environ 24,6% de la radioactivité administrée a été excrétée dans l'urine et 46%, dans les fèces. Moins de 1% du brexpiprazole inchangé a été excrété dans l'urine et environ 14% de la dose orale ont été excrétés sous une forme inchangée dans les fèces. La clairance orale apparente du brexpiprazole après administration d'un comprimé une fois par jour était de 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Après l'administration répétée de REXULTI une fois par jour, la demi-vie d'élimination terminale du brexpiprazole est de 91,4 heures et de 85,7 heures pour le métabolite principal, DM-3411.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge/Sexe

Après administration d'une dose unique de REXULTI (2 mg), les sujets âgés (plus de 65 ans) en bonne santé ont présenté une exposition systémique au brexpiprazole similaire (Cmax et AUC) à celle des sujets adultes (18–45 ans). Les sujets de sexe féminin ont affiché une exposition systémique au brexpiprazole environ 40-50% supérieure (Cmax et AUC) à celle des sujets de sexe masculin. Lors de l'analyse de la pharmacocinétique au sein de la population, l'âge et le sexe féminin ont été définis comme des co-variables statistiquement significatives ayant un effet sur la pharmacocinétique du brexpiprazole, mais non cliniquement significatives.

Origine ethnique

Bien qu'aucune étude pharmacocinétique spéciale n'ait été menée concernant l'effet de l'origine ethnique sur la disposition du brexpiprazole, l'évaluation pharmacocinétique au sein de la population n'a pas démontré de différences cliniquement significatives liées à l'origine ethnique dans la pharmacocinétique du brexpiprazole.

Métaboliseurs lents du CYP2D6

Environ 8% des personnes caucasiennes et 3-8% des personnes de couleur/afro-américaines n'ont pas la capacité de métaboliser le substrat du CYP2D6. Elles sont classées dans la catégorie des métaboliseurs lents (PM), par opposition aux métaboliseurs rapides (EM). L'exposition au brexpiprazole est environ 1.8 fois plus élevée chez les PM du CYP2D6 que chez les EM (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi).

Tabagisme

Des études in vitro menées sur des enzymes hépatiques humaines démontrent que le brexpiprazole n'est pas un substrat du CYP1A2. Le tabagisme ne devrait donc pas avoir d'effet sur la pharmacocinétique du brexpiprazole.

Troubles de la fonction hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh ≥7) sont en général davantage exposés au brexpiprazole que les patients dont la fonction hépatique est normale. La dose maximale recommandée doit donc être réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de divers grades (classes Child-Pugh A, B et C), l'AUC du brexpiprazole par voie orale (2 mg en dose unique) a augmenté d'environ 24% en cas d'insuffisance hépatique légère et de 60% en cas d'insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains, tandis qu'en cas d'insuffisance hépatique sévère, elle est restée inchangée.

Troubles de la fonction rénale

Les patients atteints d'insuffisance rénale (CLcr < 60 ml/min) ont été plus exposés au brexpiprazole que les patients dont la fonction rénale était normale. La dose maximale recommandée doit donc être réduite. Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min), l'AUC du brexpiprazole par voie orale (2 mg en dose unique) a augmenté de 69% par rapport aux sujets sains et la valeur Cmax est restée inchangée.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en cas d'administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le système reproducteur et au stade du développement et de potentiel carcinogène, les données précliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'humain.

Pharmacologie de sécurité

Chez le rat, le brexpiprazole à hautes doses (ED50 = 20 mg/kg) a induit une catalepsie (modèle animal pour le risque de syndrome extrapyramidal [SEP]). Cela démontre que le brexpiprazole présente un faible risque de déclencher un SEP dans des conditions cliniques.

Chez le chien et le singe, une baisse de la tension artérielle et un allongement des intervalles QT et QTC ont été constatés. L'effet sur la tension artérielle a été imputé à un blocage des récepteurs adrénergiques α1 dans les vaisseaux périphériques, ce qui concorde avec le profil pharmacologique du brexpiprazole. L'allongement des intervalles QT et QTc est susceptible de dépendre de la diminution de la température interne induite pharmacologiquement, mais le brexpiprazole a également inhibé le transport des ions par le canal hERG (avec une valeur IC50 de 0,117 µM).

Les principaux signes cliniques permettant de définir la dose sans effet observable (NOAEL) dans les études de toxicité en cas d'administration répétée à des rats et des singes étaient liés à la diminution induite pharmacologiquement de l'activité du système nerveux central (réduction des mouvements, tremblements, somnolence, yeux fermés, hypothermie). Certains signes cliniques, comme par exemple les convulsions cloniques, l'hyperactivité et l'agressivité, observés chez le rat ont été de courte durée seulement.

Comme les autres antipsychotiques, l'index thérapeutique, mesuré à l'aide de l'AUC chez les rats et les singes, ainsi que de l'exposition de l'humain à la dose maximale recommandée de 4 mg/jour, est relativement faible (hommes/femmes: 0,1/0,8 et 0,4/0,4 chez les rats et les singes).

Globalement, les effets observés chez les ratons et les chiots après administration de brexpiprazole ont également été constatés chez les animaux adultes; les jeunes animaux ne sont donc pas les seuls à avoir eu une réaction sensible au brexpiprazole.

Mutagénicité

Le potentiel mutagène du brexpiprazole a été analysé dans le cadre de tests in vitro de rétro-mutation sur des bactéries, de tests in vitro de mutation génétique sur les ganglions lymphatiques de la souris, de tests in vitro d'aberration chromosomique sur les cellules ovariennes du hamster de Chine (CHO), de tests micronucléiques in vivo sur le rat, ainsi que de tests de la synthèse de l'ADN imprévue sur le rat. Dans les tests in vitro sur les cellules de mammifères, le brexpiprazole était mutagène et clastogène, mais seulement aux doses induisant une cytotoxicité. Dans d'autres études, aucune mutagénicité et aucune génotoxicité n'ont été observées. Sur la base des éléments factuels, le brexpiprazole n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour l'humain.

Effet sur la prolactine sérique

Suite à l'administration chronique d'antipsychotiques à des rongeurs, des modifications prolifératives et/ou néoplasiques des glandes mammaires et de l'hypophyse vraisemblablement provoquées par la prolactine ont été observées. Le brexpiprazole a démontré un potentiel d'augmentation du taux de prolactine sérique, aussi bien chez la souris que chez le rat. La pertinence de ces données concernant les tumeurs endocrines médiées par la prolactine chez les rongeurs n'est pas connue en termes de risque chez l'humain.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène tout au long de la vie du brexpiprazole a été analysé dans une étude de deux ans sur des souris ICR et des rats Sprague-Dawley. Le brexpiprazole a été administré aux souris pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 0,75; 2 et 5 mg/kg/jour (AUC plasmatique 0,3-3,1 fois supérieure (mâles) et 0,2-1,1 fois supérieure (femelles) à l'exposition clinique de 4 mg par voie orale, soit la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD]). Chez les animaux mâles, la fréquence des tumeurs n'a augmenté dans aucun groupe de dose. Chez les souris femelles, la fréquence des adénocarcinomes mammaires, des carcinomes adénosquameux et des adénomes dans la partie distale de l'hypophyse a augmenté. Le brexpiprazole a été administré aux rats pendant deux ans par voie orale (sonde œsophagienne) à une posologie de 1, 3 et 10 mg/kg/jour pour les rats et de 3, 10 et 30 mg/kg/jour pour les rates (AUC plasmatique d'exposition jusqu'à 1,0 fois supérieure (mâles) et 4,4 fois supérieure (femelles) à l'exposition à la MRHD de 4 mg/jour). Chez le rat, le brexpiprazole n'a pas été carcinogène.

Troubles de la fertilité

Les effets du brexpiprazole sur la fertilité ont été analysés sur des rates et des rats. Le brexpiprazole a été administré aux rates avant l'accouplement et aux rats après la conception et l'implantation des ovules une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des doses de 0; 0,3; 3 ou 30 mg/kg/jour avec une exposition (AUC plasmatique) jusqu'à 4,1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD). À 3 et 30 mg/kg/jour, un allongement de l'œstrus et une diminution de la fertilité ont été observés, l'exposition (plasma) étant ≥0.2 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. À 30 mg/kg/jour (AUC d'exposition 4.1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MHRD), un léger allongement de la phase d'accouplement, ainsi qu'une hausse significative des pertes avant implantation des ovules ont été observés. La dose sans effet observable du brexpiprazole était de 0,3 mg/kg/jour (0,7 fois la MRHD par voie orale de 4 mg pour un patient de 60 kg, calculée à l'aide d'une surface corporelle comparative).

Le brexpiprazole a été administré aux rats une fois par jour par voie orale par sonde œsophagienne à des posologies de 0, 3 et 10 ou 100 mg/kg/jour, l'exposition (AUC plasmatique) étant jusqu'à 11,6 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD. Après 63 jours d'administration, les mâles traités pendant 14 jours maximum et les femelles non traitées ont été réunis. Il n'y a pas eu de différence détectable avec les groupes traités par brexpiprazole concernant la durée d'accouplement ou les indices de fertilité.

Toxicité au stade du développement et lactation

Dans les études de toxicité au stade du développement, le brexpiprazole n'a pas été tératogène et n'a pas eu d'effet indésirable sur le développement. Dans ces études, les rates et les lapines en gestation ont reçu des doses de brexpiprazole allant jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant la phase d'organogenèse, l'exposition (AUC plasmatique) étant 4,1 et 5,9 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD.

Dans les études sur le développement embryon-fœtal menées sur le lapin, il a été observé qu'à une dose orale entraînant une toxicité maternelle (150 mg/kg/jour, AUC d'exposition 16,5 fois supérieure à l'exposition clinique), les fœtus avaient un poids corporel plus faible, une formation osseuse tardive et plus souvent des anomalies des viscères et du squelette.

Lorsque le brexpiprazole a été administré à des rates en gestation de la période d'organogenèse jusqu'à la lactation, le nombre de décès périnataux des portées a augmenté à 30 mg/kg/jour (AUC plasmatique 4,1 fois supérieure à l'exposition clinique à la MRHD de 4 mg); la dose sans effet observable était de 10 mg/kg/jour (exposition 0.8 fois supérieure à l'exposition clinique).

Potentiel addictif

Le brexpiprazole n'a pas démontré de potentiel à induire une dépendance physique chez le rat, ni d'effet de renforcement chez le singe rhésus. Dans une étude sur le potentiel addictif du médicament chez le rat, aucun syndrome de manque suggérant une dépendance physique n'a été démontré. Le brexpiprazole n'a pas le potentiel d'induire une dépendance physique.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

66475 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.

Mise à jour de l’information

Août 2020.

30102020FI

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